Certolizumabe pegol para o tratamento de artrite psoríaca em primeira linha de tratamento biológico (MMCD-b) / Certolizumab pegol for the treatment of arthritis psoriatic first-line biological treatment (MMCD-b)

INTRODUÇÃO: A artrite psoríaca (AP) é uma doença articular inflamatória crônica frequentemente associada à psoríase, imunomediada e sistêmica, e que acomete geralmente pele (psoríase), unhas (ungueal), articulações periféricas e axial (espondilite ou sacroiliíte), entesites (inflamação da inserção de tendões, ligamentos e cápsula articular às superfícies ósseas) e dactilites ("dedo em salsicha"). Os resultados esperados do tratamento incluem a redução dos sintomas, a remissão ou o controle da atividade da doença, associados à melhoria de qualidade de vida e evitando a perda da capacidade funcional dos pacientes. Divide-se em terapias não medicamentosas e terapias medicamentosas com antiinflamatórios não esteroides, glicocorticoides sistêmicos e injeções locais de glicocorticoide e com medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos (MMCD-s) e biológicos (MMCD-b). Essa última classe inclui os medicamentos anti-TNF adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe em primeira linha, além do anti-TNF certolizumabe pegol em segunda linha, juntamente com o inibidor de citocinas anti-IL 17, secuquinumabe. TECNOLOGIA: certolizumabe pegol (Cimzia®). PERGUNTA: O uso de certolizumabe pegol é eficaz e seguro para pacientes com artrite psoríaca, moderada a grave, em primeira linha de MMCD-b, comparado aos adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram incluídos sete estudos no total, sendo quatro ensaios clínicos randomizados e três revisões sistemáticas. Os dados primários foram combinados por metanálise em rede, com inclusão dos resultados do ensaio clínico RAPID-PsA para o medicamento em avaliação. Foram relatados os desfechos PsARC - Critério de Resposta na Artrite Psoríaca (Psoriatic Arthritis Response Criteria), PASI - Índice de área e gravidade de psoríases (Psoriasis Area and Severity Index), Critério do Colégio Americano de Reumatologia (American College of Rheumatology) MDA (Minimal Disease Activity), Qualidade de vida (PROs Patient-Reported Outcomes), Resolução de entesite (LEI) e dactilite (LDI), além de eventos adversos. Na comparação indireta do desfecho PsARC, o certolizumabe pegol apresentou uma odds ratio de 2,99 (ICr 95% 1,88 a 4,81), similaridade de efeito com secuquinumabe 150 mg e secuquinumabe 300 mg, ustequinumabe, adalimumabe, etanercepte e apremilaste. Foi observada inferioridade em relação aos medicamentos golimumabe e infliximabe. Na avaliação das respostas PASI para os limites PASI 50, PASI 75 e PASI 90, o certolizumabe pegol variou entre inferioridade de efeito e similaridade, conforme modelos propostos em uma metanálise. Em outra comparação indireta, foi observada inferioridade para PASI75 em comparação com infliximabe, guselcumabe, ixekizumabe, adalimumabe, secuquinumabe, ustequinumabe, etanercepte e golimumabe. A resposta para ACR 20, ACR 50 e ACR 70 também oscilou conforme modelagem proposta. Foram observadas melhores respostas de ACR20 para os medicamentos infliximabe, golimumabe, etanercepte, adalimumabe, guselcumabe e secuquinumabe em relação ao certolizumabe pegol. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi apresentado um modelo de custo-minimização, com horizonte temporal de dois anos. Os dados apresentados pelo demandante demonstram um intervalo de custo direto de tratamento variando entre R$ 11.436,62 a R$ 26.591,04 no primeiro ano e de R$ 11.436,62 a R$ 21.605.22 no segundo ano. A diferença é explicada pela dose de indução no início de alguns tratamentos. O certolizumabe pegol se mostrou com segundo menor valor de tratamento dentre as cinco opções comparadas. Após preços atualizados, foi possível verificar um custo por tratamento variando de R$ 11.436,62 a 17.522,56 no primeiro ano e de R$ 11.436,62 a R$ 14.855,10. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário foi apresentada com horizonte de cinco anos e participação de mercado de 20,6% para o certolizumabe pegol, a partir de análises de produção ambulatorial do SUS. Foi estimada uma economia aproximada de R$ 12 milhões no cenário base, com variação até R$ 6 milhões em cenários alternativos. Os dados revisados mostraram uma possibilidade de não haver economia e sim incremento nos recursos aplicados para tratamento de artrite psoríaca com medicamentos biológicos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram realizadas buscas estruturadas nas bases de dados ClinicalTrials.gov e Cortellis™, a fim de se localizar medicamentos potenciais para o tratamento de adultos com artrite psoríaca moderada a grave. A busca foi realizada no dia 19/03/2021 e foram considerados estudos clínicos de fase 3 ou 4 inscritos no ClinicalTrials, que testaram ou estão testando os medicamentos resultantes da busca. Assim foram encontradas duas tecnologias: upadacitinibe e risanquizumabe, amos sem registros nas principais agências reguladores para indicação avaliada. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Foram encontradas evidências discrepantes quanto à direção de efeito para o certolizumabe pegol em comparação com os demais agentes biológicos em primeira linha de tratamento de artrite psoríaca. Em alguns casos, como nas metanálises de comparação indireta, demonstrou-se similaridade de eficácia e segurança, no entanto com variação até observação de inferioridade, dependendo das premissas assumidas nos modelos apresentados. As informações sintetizadas podem ser alteradas com a publicação de novos estudos de comparação direta mais conclusivos. Em relação aos aspectos econômicos, a escolha de um modelo de custo-minimização, embora justificável, apresenta ser frágil à medida em que as evidências que suportam a similaridade de efeito carecem de maior robustez. O certolizumabe pegol demonstrou um dos menores custo por tratamento, no entanto a análise de impacto orçamentário assume uma dinâmica de mudança do market share que beneficia o medicamento de interesse. Ao revisar tal análise, foi verificada a possibilidade de incremento de recursos aplicados, contrapondo a economia inicialmente alegada. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 96ª Reunião Ordinária, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS. Os membros presentes consideraram que há incertezas quanto à similaridade de eficácia e segurança do certolizumabe pegol em relação aos demais agentes biológicos em primeira linha de tratamento de artrite psoríaca. Na análise econômica, o certolizumabe pegol demonstrou um dos menores custo por tratamento, porém o modelo econômico utilizado pode estar comprometido pela evidência baseada em comparação indireta. A análise de impacto orçamentário demonstrou a possibilidade de incremento de recursos aplicados, contrapondo a economia inicialmente alegada. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 24 foi realizada entre os dias 23/04/2021 e 12/05/2021. Foram recebidas 67 contribuições, sendo 22 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 45 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Das 22 contribuições técnico-científicas recebidas apenas seis apresentaram comentários com argumentos a respeito de evidências clínicas, e uma contribuição enviou apenas materiais em anexo como embasamento. Foram realizadas cinco contribuições em relação à avaliação econômica com argumentação contrária à da Conitec e todas as contribuições ressaltam a possível redução de custos com a utilização do medicamento. Das 45 contribuições recebidas sobre experiência ou opinião, 20 concordaram com a recomendação inicial da Conitec, 02 não concordaram e não discordaram e 23 discordaram. Após análise, a maioria discordaram da recomendação. Foram apresentadas experiências com a tecnologia e a maioria relataram benefícios com o medicamento. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 98ª Reunião Ordinária, no dia 09 de junho de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento de artrite psoríaca em primeira linha de tratamento biológico (MMCD-b) no SUS. A Conitec entendeu que não houve argumentações suficientes na Consulta Pública que justificasse alteração na recomendação inicial. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 621/2021. DECISÃO: Não incorporar o certolizumabe pegol para o tratamento de artrite psoríaca em primeira linha de tratamento biológico (MMCD-b), no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 39, publicada no Diário Oficial da União nº 127, seção 1, página 143, em 08 de julho de 2021.

Certolizumabe pegol para o tratamento de artrite psoríaca em primeira linha de tratamento biológico (MMCD-b) / Certolizumab pegol for the treatment of arthritis psoriasis in first-line biological treatment (MMCD-b)

INTRODUÇÃO: A artrite psoríaca (AP) é uma doença articular inflamatória crônica frequentemente associada à psoríase, imunomediada e sistêmica, e que acomete geralmente pele (psoríase), unhas (ungueal), articulações periféricas e axial (espondilite ou sacroiliíte), entesites (inflamação da inserção de tendões, ligamentos e cápsula articular às superfícies ósseas) e dactilites ("dedo em salsicha"). Os resultados esperados do tratamento incluem a redução dos sintomas, a remissão ou o controle da atividade da doença, associados à melhoria de qualidade de vida e evitando a perda da capacidade funcional dos pacientes. Divide-se em terapias não medicamentosas e terapias medicamentosas com antiinflamatórios não esteroides, glicocorticoides sistêmicos e injeções locais de glicocorticoide e com medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos (MMCD-s) e biológicos (MMCD-b). Essa última classe inclui os medicamentos anti-TNF adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe em primeira linha, além do anti-TNF certolizumabe pegol em segunda linha, juntamente com o inibidor de citocinas anti-IL 17, secuquinumabe. TECNOLOGIA: certolizumabe pegol (Cimzia®). PERGUNTA: O uso de certolizumabe pegol é eficaz e seguro para pacientes com artrite psoríaca, moderada a grave, em primeira linha de MMCD-b, comparado aos adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram incluídos sete estudos no total, sendo quatro ensaios clínicos randomizados e três revisões sistemáticas. Os dados primários foram combinados por metanálise em rede, com inclusão dos resultados do ensaio clínico RAPID-PsA para o medicamento em avaliação. Foram relatados os desfechos PsARC - Critério de Resposta na Artrite Psoríaca (Psoriatic Arthritis Response Criteria), PASI - Índice de área e gravidade de psoríases (Psoriasis Area and Severity Index), Critério do Colégio Americano de Reumatologia (American College of Rheumatology) MDA (Minimal Disease Activity), Qualidade de vida (PROs Patient-Reported Outcomes), Resolução de entesite (LEI) e dactilite (LDI), além de eventos adversos. Na comparação indireta do desfecho PsARC, o certolizumabe pegol apresentou uma odds ratio de 2,99 (ICr 95% 1,88 a 4,81), similaridade de efeito com secuquinumabe 150 mg e secuquinumabe 300 mg, ustequinumabe, adalimumabe, etanercepte e apremilaste. Foi observada inferioridade em relação aos medicamentos golimumabe e infliximabe. Na avaliação das respostas PASI para os limites PASI 50, PASI 75 e PASI 90, o certolizumabe pegol variou entre inferioridade de efeito e similaridade, conforme modelos propostos em uma metanálise. Em outra comparação indireta, foi observada inferioridade para PASI75 em comparação com infliximabe, guselcumabe, ixekizumabe, adalimumabe, secuquinumabe, ustequinumabe, etanercepte e golimumabe. A resposta para ACR 20, ACR 50 e ACR 70 também oscilou conforme modelagem proposta. Foram observadas melhores respostas de ACR20 para os medicamentos infliximabe, golimumabe, etanercepte, adalimumabe, guselcumabe e secuquinumabe em relação ao certolizumabe pegol. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi apresentado um modelo de custo-minimização, com horizonte temporal de dois anos. Os dados apresentados pelo demandante demonstram um intervalo de custo direto de tratamento variando entre R$ 11.436,62 a R$ 26.591,04 no primeiro ano e de R$ 11.436,62 a R$ 21.605.22 no segundo ano. A diferença é explicada pela dose de indução no início de alguns tratamentos. O certolizumabe pegol se mostrou com segundo menor valor de tratamento dentre as cinco opções comparadas. Após preços atualizados, foi possível verificar um custo por tratamento variando de R$ 11.436,62 a 17.522,56 no primeiro ano e de R$ 11.436,62 a R$ 14.855,10. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário foi apresentada com horizonte de cinco anos e participação de mercado de 20,6% para o certolizumabe pegol, a partir de análises de produção ambulatorial do SUS. Foi estimada uma economia aproximada de R$ 12 milhões no cenário base, com variação até R$ 6 milhões em cenários alternativos. Os dados revisados mostraram uma possibilidade de não haver economia e sim incremento nos recursos aplicados para tratamento de artrite psoríaca com medicamentos biológicos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram realizadas buscas estruturadas nas bases de dados ClinicalTrials.gov e Cortellis™, a fim de se localizar medicamentos potenciais para o tratamento de adultos com artrite psoríaca moderada a grave. A busca foi realizada no dia 19/03/2021 e foram considerados estudos clínicos de fase 3 ou 4 inscritos no ClinicalTrials, que testaram ou estão testando os medicamentos resultantes da busca. Assim foram encontradas duas tecnologias: upadacitinibe e risanquizumabe, amos sem registros nas principais agências reguladores para indicação avaliada. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Foram encontradas evidências discrepantes quanto à direção de efeito para o certolizumabe pegol em comparação com os demais agentes biológicos em primeira linha de tratamento de artrite psoríaca. Em alguns casos, como nas metanálises de comparação indireta, demonstrou-se similaridade de eficácia e segurança, no entanto com variação até observação de inferioridade, dependendo das premissas assumidas nos modelos apresentados. As informações sintetizadas podem ser alteradas com a publicação de novos estudos de comparação direta mais conclusivos. Em relação aos aspectos econômicos, a escolha de um modelo de custo-minimização, embora justificável, apresenta ser frágil à medida em que as evidências que suportam a similaridade de efeito carecem de maior robustez. O certolizumabe pegol demonstrou um dos menores custo por tratamento, no entanto a análise de impacto orçamentário assume uma dinâmica de mudança do market share que beneficia o medicamento de interesse. Ao revisar tal análise, foi verificada a possibilidade de incremento de recursos aplicados, contrapondo a economia inicialmente alegada. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 96ª Reunião Ordinária, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS. Os membros presentes consideraram que há incertezas quanto à similaridade de eficácia e segurança do certolizumabe pegol em relação aos demais agentes biológicos em primeira linha de tratamento de artrite psoríaca. Na análise econômica, o certolizumabe pegol demonstrou um dos menores custo por tratamento, porém o modelo econômico utilizado pode estar comprometido pela evidência baseada em comparação indireta. A análise de impacto orçamentário demonstrou a possibilidade de incremento de recursos aplicados, contrapondo a economia inicialmente alegada. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 24 foi realizada entre os dias 23/04/2021 e 12/05/2021. Foram recebidas 67 contribuições, sendo 22 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 45 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Das 22 contribuições técnico-científicas recebidas apenas seis apresentaram comentários com argumentos a respeito de evidências clínicas, e uma contribuição enviou apenas materiais em anexo como embasamento. Foram realizadas cinco contribuições em relação à avaliação econômica com argumentação contrária à da Conitec e todas as contribuições ressaltam a possível redução de custos com a utilização do medicamento. Das 45 contribuições recebidas sobre experiência ou opinião, 20 concordaram com a recomendação inicial da Conitec, 02 não concordaram e não discordaram e 23 discordaram. Após análise, a maioria discordaram da recomendação. Foram apresentadas experiências com a tecnologia e a maioria relataram benefícios com o medicamento. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 98ª Reunião Ordinária, no dia 09 de junho de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento de artrite psoríaca em primeira linha de tratamento biológico (MMCD-b) no SUS. A Conitec entendeu que não houve argumentações suficientes na Consulta Pública que justificasse alteração na recomendação inicial. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 621/2021. DECISÃO: Não incorporar o certolizumabe pegol para o tratamento de artrite psoríaca em primeira linha de tratamento biológico (MMCD-b), no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 39, publicada no Diário Oficial da União nº 127, seção 1, página 143, em 08 de julho de 2021.

Secuquinumabe para tratamento da artrite psoriásica ativa em pacientes adultos na primeira etapa de terapia biológica / Secuquinumabe for treatment of active psoriatic arthritis in adult patients in the first stage of biological therapy

CONTEXTO: A Artrite Psoríaca (AP) é uma doença do grupo das espondiloartrites, caracterizada por dor, rigidez e inflamação nas articulações, ligamentos e tendões, sendo associada à psoríase. A prevalência mundial da AP estimada é de 0,04 a 1,0 % da população geral. No Brasil, a AP é considerada a segunda espondiloartrite mais frequente, com prevalências de 13,7% e acima de 33%, na população geral e com diagnóstico confirmado de psoríase, respectivamente. A artrite psoríaca pode se desenvolver em qualquer idade, contudo, aparece mais comumente entre os 30 e 50 anos, sendo a distribuição semelhante entre os gêneros. Existe impacto na qualidade de vida e capacidade funcional dos pacientes com AP, além de importante carga econômica aos pacientes e sistemas de saúde. O uso de secuquinumabe para essa indicação já foi analisado anteriormente pela Conitec, no Relatório de Recomendação nº 485, no qual registrou-se a recomendação do Plenário de não incorporar o secuquinumabe 150 mg como primeira etapa de terapia biológica para o tratamento da atrite psoríaca em pacientes adultos devido há importantes incertezas quanto à proporção de pacientes com AP e psoríase moderada a grave concomitante que utilizariam secuquinumabe no SUS, na dose de 300 mg, em primeira etapa de biológicos da AP, o que poderia ocasionar aumento do impacto orçamentário incremental. TECNOLOGIA: Secuquinumabe. PERGUNTA: O uso do secuquinumabe é eficaz, efetivo, seguro e custo-efetivo para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoríaca ativa, quando comparado ao adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Dentre as seis referências selecionadas pelo demandante, foram consideradas somente as duas revisões sistemáticas com meta-análise e o ECR com comparação head-to-head entre o secuquinumabe e o adalimumabe. Ademais, foi incluído também mais uma revisão sistemática na nova busca realizada pela Secretaria-Executiva da Conitec, totalizando assim quadro estudos, sendo três revisões sistemáticas e um ECR. Não foram observadas diferenças estatisticamente significantes entre o secuquinumabe e os demais comparadores para os desfechos de Psoriasis Area and Severity Index (PASI) 50, American College of Rheumatology (ACR) 50, ACR 70 e frequência de eventos adversos graves. Para os demais desfechos avaliados, as diferentes evidências apresentaram resultados divergentes, uma relatando ausência de diferença estatisticamente significantes entre o secuquinumabe e os medicamentos biológicos usados atualmente como primeira linha de tratamento e a outra mostrando superioridade ou inferioridade dos mesmos. Assim, com base nestas evidências, sugere-se que de maneira geral secuquinumabe pode apresentar eficácia e segurança semelhantes aos biológicos usados atualmente como primeira linha de tratamento no tratamento da artrite psoríaca. De forma geral, os desfechos tiveram a qualidade da evidência julgada como moderada. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou um modelo de custo-minimização com o objetivo de determinar os custos decorrentes das diferenças entre as posologias do primeiro e segundo ano de tratamento entre o secuquinumabe e os comparadores. O demandante considerou que um ano calendário corresponde a 48 semanas de tratamento. A dose do infliximabe foi calculada considerando uma média corporal de 70 kg e foi assumido que não haverá fracionamento de ampola do medicamento. Quanto aos custos, foram assumidos apenas o custo direto restrito ao de aquisição dos medicamentos, verificados no DOU as últimas compras desses medicamentos realizadas pelo Ministério da Saúde. O demandante considerou que os demais custos diretos não diferem significativamente entre os tratamentos. Contudo, os custos médicos diretos da aplicação do infliximabe, por ser intravenoso, é distinto dos demais medicamentos, o que deveria ter sido considerado na análise. Para o cálculo dos custos anual do secuquinumabe, o demandante ponderou as diferentes doses (150 mg e 300 mg), assumindo que 60% dos pacientes utilizarão o secuquinumabe de 300 mg e 40% dos pacientes estarão em uso da dose de 150 mg. A análise do demandante revela que o secuquinumabe de 150 mg é uma alternativa menos onerosa que às alternativas de biológicos já incorporados no SUS para o tratamento da artrite psoríaca. Já para o custo de tratamento da dose ponderada de 150 mg/300 mg, o secuquinumabe se mostrou uma alternativa menos onerosa que o infliximabe no primeiro ano e que o etanercepte, golimumabe e infliximabe do segundo ano em diante. E para o custo de tratamento do secuquinumabe 300 mg, o mesmo só se mostrou menos oneroso que o infliximabe, tanto no primeiro ano como na fase de manutenção. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A estimativa de impacto orçamentário conduzida pelo demandante revelou que o reposicionamento do secuquinumabe na primeira linha de terapia biológica tem o potencial de gerar uma economia para o SUS de aproximadamente de R$ 2 milhões no primeiro ano e de R$ 21 milhões ao longo de cincos anos. Em todos os cenários testados na análise de sensibilidade, o secuquinumabe gerou economia de recursos. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A partir das evidências avaliadas, sugere-se que o secuquinumabe possui eficácia e segurança semelhante aos biológicos usados atualmente como primeira linha de tratamento da artrite psoríaca. Na avaliação de custo minimização, o secuquinumabe se mostrou com menor custo que o infliximabe em todos os cenários e em relação aos demais comparadores, houve variação de acordo com o cenário. Na análise de impacto orçamentário, o secuquinumabe gerou economia de recursos em todos os cenários. No caso de uma potencial ampliação de uso de secuquinumabe para artrite psoríaca no SUS será necessária a atualização do PCDT de artrite psoríaca. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A Conitec, em sua 94ª reunião ordinária, realizada no dia 03 de fevereiro de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar não favorável à ampliação de uso do secuquinumabe como primeira linha de tratamento biológico para pacientes com artrite psoríaca. Considerou-se, entre outros fatores, que o secuquinumabe continua com preço de tratamento superior ao do adalimumabe, no cenário esperado, no qual 60% dos pacientes utilizarão o secuquinumabe de 300 mg e 40% dos pacientes estarão em uso da dose de 150 mg. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da Conitec foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 09/2021 entre os dias 22/02/2021 e 15/03/2021. Foram recebidas 370 contribuições, sendo 109 contribuições de cunho técnico-científico e 261 contribuições de experiência pessoal ou opinião, destas 75,9% discordavam com a recomendação preliminar da Conitec. A empresa fabricante do medicamento, a Novartis, participou da consulta pública apresentando novas análises econômicas considerando um novo preço (R$ 549,80 por caneta preenchida de 150 mg, incluindo impostos). Assim, o demandante relata que com base no custo de tratamento no cenário esperado (40% usando secuquinumabe 150 mg, 40% iniciando com a dose de 150 mg mas que podem escalonar para 300 mg e 20% pacientes com psoríase concomitante em uso de 300 mg), considerando-se o ano de manutenção, secuquinumabe se apresenta como uma alternativa poupadora de recursos quando comparada à todas as alternativas de medicamentos biológicos já incorporados no SUS. Os resultados da nova análise de impacto orçamentário, com a utilização do secuquinumabe em primeira etapa de terapia biológica, estima uma economia potencial de aproximadamente R$ 31 milhões ao longo de 5 anos, o que representa uma economia de aproximadamente 45,86% em relação ao cenário previsto anteriormente (R$ 21,2 milhões). Ao final, o Plenário da Conitec entendeu que não foram apresentadas novas evidências que mudassem seu entendimento sobre o tema. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: A Conitec, em sua 97ª Reunião Ordinária, realizada no dia 05 de maio de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do secuquinumabe para tratamento da artrite psoriásica ativa em pacientes adultos na primeira etapa de terapia biológica. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 615/2021. DECISÃO: Não incorporar o secuquinumabe para tratamento da artrite psoriásica ativa em pacientes adultos na primeira etapa de terapia biológica, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme Portaria nº 27, publicada no Diário Oficial da União nº 103, Seção 1, página 119, em 2 de junho de 2021.(AU)

Eficacia y seguridad de etanercept para el tratamiento de pacientes con psoriasis en placa moderada - severa y artritis psoriásica / Efficacy and safety of etanercept for the treatment of patients with moderate - severe plaque psoriasis and psoriasis arthritis

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del SIS-GREP. A. Cuadro clínico: La psoriasis es una enfermedad sistémica crónica que afecta al 3.2% de la población, se caracteriza por inflamación e induración epidérmica. Dentro de su patogenia se encuentran procesos mediados por el sistema inmune, en la que los cambios genéticos y epigenéticos resultan en un fenotipo de enfermedad caracterizada por una función inmune alterada, activación e hiperproliferación de queratinocitos, y el desarrollo de placas descamativas induradas y eritematosas. Entre el 20 y 30% de los pacientes con psoriasis asocian una artritis psoriásica (APs), la cual puede preceder, ser concomitante o posterior a las manifestaciones cutáneas de la psoriasis. B. Tecnología sanitária: Etanercept (ETN) fue el primer inhibidor de TNF-α que demostró una respuesta significativa en APs. El uso de ETN modula la respuesta biológica severa que es inducida o regulada por TNF, incluyendo la expresión de moléculas de adhesión responsables por la migración leucocítica, nivel sérico de citocinas (ej. IL-6) y niveles séricos de metaloproteinasas de la matriz. Se recomienda el uso de ETN en pacientes con APs para reducir los signos y síntomas, además de inhibir la progresión del daño estructural de la artritis activa, y mejorar la función física. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad, así como documentos relacionados a la decisión de cobertura de etanercept para psoriasis de placa moderada a severa y artritis psoriásica. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: MEDLINE, LILACS, COCHRANE, así como en buscadores genéricos de Internet incluyendo Google Scholar y TRIPDATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones internacionales de reumatología, y agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Se identificaron una RS, cinco GPC y tres ETS. No se encontraron evaluaciones económicas de Perú o la región latinoamericana. CONCLUSIONES: La evidencia comparativa de ETN versus otros inhibidores TNF-α se basa en comparaciones indirectas. Una RS utilizando metaanálisis en red sugiere que adalimumab sería más eficaz que ETN en artritis psoriásica sin diferencias en los eventos adversos. Las 5 GPC seleccionadas consideran ETN como una opción de tratamiento en segunda línea y mencionan que la elección de medicamentos se debería hacer a través de criterio clínico. Una ETS peruana menciona que ETN es una mejor opción comparada con ustekinumab. Una ETS (España) mencionan a ETN como superior por sobre otros anti TNF-α mientras que otra ETS (Reino Unido) no la encuentra costo-efectiva para el manejo de pacientes con artritis psoriásica.

Ixequizumabe para tratamento de pacientes adultos com artrite psoríaca ativa com resposta insuficiente ou intolerante ao tratamento com um ou mais medicamentos modificadores do curso da doença / Ixequizumab for the treatment of adult patients with active psoriasis arthritis with insufficient or intolerant response to treatment with one or more disease-modifying drugs

INTRODUÇÃO: A artrite psoriaca (AP) e a doenca articular inflamatoria associada a psoriase, tambem autoimune, poligenica, de etiologia indefinida, na qual as citocinas relacionadas aos linfocitos T tem um papel central como na psoriase. Estima-se que a prevalencia geral da AP esteja em torno de 0,02% a 0,25% e que 1 em cada 4 pacientes com psoriase tem artrite psoriaca: 23,8% (IC 95%: 20,1% a 27,6%). No Sistema Unico de Saude (SUS) e garantido aos pacientes o acesso as opcoes de tratamentos com medicamentos, incluindo os antiinflamatorios nao esteroidais (AINE) ibuprofeno e naproxeno; os glicocorticoides prednisona e metilprednisolona; os medicamentos modificadores do curso da doenca sinteticos (MMCD-s) sulfassalazina (SSZ), metotrexato (MTX), leflunomida e ciclosporina; os MMCD biológicos (MMCD-b) adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe; e o inibidor de citocinas anti-IL-17 secuquinumabe. PERGUNTA: O uso de ixequizumabe e eficaz, seguro e custo-efetivo para o tratamento de pacientes adultos com AP ativa, com uma resposta insuficiente ou intolerantes ao tratamento com um MMCD biologico? TECNOLOGIA: Ixequizumabe (TaltzR). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Uma revisao sistematica com meta-analise em rede objetivou avaliar a eficacia e seguranca comparativa dos biologicos pertencentes a classe dos inibidores da interleucina (IL-6, IL-12/23 e IL-17) em pacientes com artrite psoriaca ativa. Foi avaliado o desempenho das tecnologias quanto as respostas no instrumento ACR (ACR20, ACR50), na semana 24; qualquer evento adverso (EA); eventos adversos graves (EAG); e tolerabilidade (descontinuacao devido a EA), na semana 16 ou 24. Apos recuperar 329 estudos, a revisão incluiu 6 estudos avaliando os inibidores de interleucina secuquinumabe, ustequinumabe, clazaquizumabe e ixequizumabe, com um total de 2.411 pacientes. Na analise de risco de vies, nao foram identificados pontos criticos, exceto o fato de que todos os seis estudos relataram o uso da ultima observacao transportada para imputacao de dados ausentes (Do ingles, last observation carried forward - LOCF) e que todos os estudos incluidos receberam financiamento de um organismo comercial com fins lucrativos. Ao realizar o ranqueamento com todos os tratamentos disponiveis no SUS (nao apenas os medicamentos em discussao neste relatorio), com base nas estimativas de SUCRA, os resultados do estudo indicam que o secuquinumabe 300 mg mensalmente tem a maior efetividade na obtencao de respostas ACR20 (SUCRA = 96,42) e ACR50 (SUCRA = 91,64). O estudo tambem indica que clazaquizumabe 200mg mensalmente, ustequinumabe 45mg a cada 12 semanas e secuquinumabe 150mg mensalmente tenham a menor probabilidade de ter EA, EAG e descontinuacao devido a EA. Na relacao geral do desempenho dos tratamentos em todos os desfechos de efetividade e seguranca, o secuquinumabe se destaca como a melhor opcao de tratamento em ambas as doses de 300 mg e 150 mg e o ixequizumabe a pior opcao para o tratamento da artrite psoriaca. Apos a condução de uma atualizacao da meta-analise em rede para incluir dois novos estudos do ixequizumabe (SPIRIT-P2 e SPIRIT-H2H), nao considerados na meta-analise original, pode-se observar que o secuquinumabe ainda se mantem com maior probabilidade no ranking de melhor tratamento. Em ambos os desfechos de efetividade e seguranca, o nivel de certeza das evidencias foi considerado moderado, com reducoes de efetividade devido a limitada similaridade das populacoes estudadas com ixequizumabe, secuquinumabe, a linha de tratamento em discussão (falha aos anti-TNF) e reducoes devido a imprecisao no desfecho de EAG. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Para a analise economica, o demandante encaminhou um estudo de "analise de custo por resposta" ou "custo por respondedor", que foi atualizado incluindo a comparacao com o secuquinumabe. Nessa linha, ao considerar os custos e benefícios incrementais em relacao ao adalimumabe, seriam necessarios R$ 19.350,54 para cada resposta adicional no ACR50 com o secuquinumabe. O medicamento ixequizumabe nao demonstrou superioridade na obtencao do ACR50 quando comparado ao adalimumabe, mas sim no desfecho combinado do ACR50/PASI100, onde seriam necessarios R$ 71.284,24 por cada resposta adicional no ACR50/PASI100. Ressalta-se que tal analise carece do rigor metodologico das avaliacoes economicas completas e seus resultados possuem serias limitacoes de interpretacao. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante encaminhou um modelo de impacto orcamentario com o objetivo de analisar o impacto da incorporacao de ixequizumabe ao longo de 5 anos no tratamento de pacientes com artrite psoriaca na perspectiva do SUS. Apos a analise critica do modelo encaminhado, considerou-se possuir um racional adequado e coerente com a perspectiva do SUS, contudo, com pontos criticos a serem revisados. Em sua proposta original, o demandante apresenta uma estimativa de economia de R$ 5,6 milhoes em cinco anos. Com a revisao e atualizacao dos dados, sobretudo ao considerar os custos do tratamento de inducao, essa economia deixa de existir e passa a ser estimado um impacto incremental de mais de R$ 58 milhoes. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas no horizonte seis potenciais tecnologias para o tratamento de pacientes com artrite psoriaca com uma resposta insuficiente ou intolerantes ao tratamento com um ou mais MMCD: apremilaste, bimequizumabe, filgotinibe, guselcumabe, risanquizumabe, upadacitinibe. CONSIDERAÇÕES: A partir das estimativas de efetividade comparativa disponiveis, por meio de meta-analises em rede, e possivel observar que o secuquinumabe, tratamento disponivel no SUS, se destaca como a melhor opcao de tratamento na indicacao dessa submissao quando comparado a outras opcoes, inclusive o ixequizumabe, que foi considerada a pior opcao para o tratamento da artrite psoriaca na relacao geral do desempenho nos desfechos de efetividade e seguranca. Alem disso, estima-se que a incorporacao do ixequizumabe possa implicar um impacto incremental de mais de R$ 58 milhoes. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A Conitec, em sua 85a reuniao ordinaria, no dia 04 de fevereiro de 2020, recomendou a nao incorporacao no SUS do ixequizumabe para artrite psoriaca ativa com resposta insuficiente ou intolerante ao tratamento com medicamentos modificadores do curso da doenca. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 134 contribuicoes tecnico-cientificas e 222 contribuicoes de experiencia ou opiniao, sendo a maioria discordante da recomendacao preliminar da Conitec. Apos analise do texto das contribuicoes, foram identificados pontos como o anseio por novas opcoes terapeuticas, dificuldade de acesso pelo alto custo unitario do medicamento, assim como foram apresentados novos dados tecnicos e ressaltadas limitacoes da analise preliminar. No entanto, nao foram fornecidas evidencias cientificas que dessem suporte a superioridade do ixequizumabe frente ao secuquinumabe ou que fornecessem melhores subsidios de comparacao do que o uso da comparacao indireta. O laboratorio fabricante ofereceu uma nova proposta de preco equivalente a reducao de 2,7% do preco proposto inicialmente e um novo modelo de impacto orcamentario indicando uma reducao de gastos de ate R$ 49.893.362,00 ao longo dos 5 anos na ocasiao de incorporacao na mesma linha e indicacao do secuquinumabe. A Conitec entendeu que nao houve argumentacao suficiente para alterar sua recomendação inicial, pela nao incorporacao do ixequizumabe, devido a incerteza de beneficios em relacao ao perfil de desempenho de efetividade e seguranca das opcoes terapeuticas ja disponiveis no SUS. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 89a reuniao ordinaria no dia 06 de agosto de 2020, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a nao incorporacao no SUS do ixequizumabe para artrite psoriaca ativa com resposta insuficiente ou intolerante ao tratamento com medicamentos modificadores do curso da doenca. Considerou-se os mesmos argumentos para a recomendacao preliminar, o ixequizumabe nao apresenta beneficios em relacao ao perfil de desempenho de efetividade e seguranca das opcoes terapeuticas ja disponiveis no SUS. DECISÃO: Nao incorporar o ixequizumabe para tratamento de pacientes adultos com artrite psoriaca ativa com resposta insuficiente ou intolerante ao tratamento com um ou mais medicamentos modificadores do curso da doenca, no ambito do Sistema Unico de Saude - SUS, conforme Portaria no 31, publicada no Diario Oficial da Uniao no 160, secao 1, pagina 118, em 20 de agosto de 2020.

Citrato de tofacitinibe para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoríaca ativa moderada a grave intolerantes ou com falha terapêutica aos medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos ou biológicos / Tofacitinib citrate for the treatment of adult patients with moderate to severe active psoriasis intolerant or with therapeutic failure to synthetic or biological disease-modifying drugs

INTRODUÇÃO: A artrite psoriaca (AP), doenca articular inflamatoria associada a psoriase, pertencente ao grupo das espondiloartrites, reune manifestacoes cutaneas e articulares. Tem uma prevalencia de aproximadamente 1 a 2 por 1.000 na populacao em geral. Cerca de 30% dos pacientes com psoriase desenvolvem AP. No exame fisico, estao presentes dor oriunda do estresse, sensibilidade das linhas articulares e derrames nas articulacoes afetadas, geralmente em uma distribuicao assimetrica. O tratamento preconizado no Protocolo Clinico e Diretrizes Terapeuticas de Artrite Psoriaca e disponivel no SUS e a base de anti-inflamatorios nao esteroidais, glicocorticoides, medicamentos modificadores do curso da doenca (MMCD) sinteticos e biologicos e Inibidor de citocinas anti-interleucina (IL)-17. TECNOLOGIA: Citrato de tofacitinibe (XeljanzR). PERGUNTA: Tofacitinibe e eficaz e seguro para o tratamento da artrite psoriaca ativa moderada a grave em pacientes adultos que nao responderam ou sao intolerantes ao tratamento previo com MMCD sinteticos ou biologicos? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram selecionados dois estudos fase III, ensaios clinicos randomizados avaliando eficacia e seguranca do tofacitinibe em pacientes tratados previamente com medicamentos modificadores da doenca sinteticos e anti-TNF. No estudo com pacientes tratados previamente com anti-TNF, ACR50 em 3 meses foi de 15% para placebo, 30% para tofacitinibe de 5mg( p = 0,003), e 28% para tofacitinibe de 10 mg (p = 0,007). Ja no estudo de pacientes tratados previamente com MMCD sinteticos em 3 meses as taxas de resposta foram 10% para placebo, 30 % para tofacitinibe 5mg e 42% para tofacitinibe 10 mg (p < 0,001 para as duas comparacoes. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi apresentada uma analise de custo-miniminizacao, uma vez que os estudos de comparacao indireta do tofacitinibe com seus comparadores demonstraram efetividade semelhante. O custo anual do tratamento por paciente, considerando-se apenas o preco do tofacitinibe proposto pelo demandante, foi de R$ 11.074,10. Em relacao aos seus comparadores, se incorporado, pode gerar uma reducao de custos que variou de -R$ 1.336,74 (em relacao ao Adalimumabe) a -R$ 14.940,94 (em relacao ao Imfliximabe). AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Em todos os cenarios propostos o uso do tofacitinibe gerou economia de recursos. O impacto orcamentario do tofacitinibe ao custo proposto pelo demandante em 1 ano foi de ­R$ 41,4 milhoes , variando nos cenarios entre ­R$ 9,1 milhoes a ­R$ 64,1 milhoes e em 5 anos foi de ­R$ 240,6 milhoes variando nos cenarios entre ­R$ 52,8 milhoes a ­R$ 372,1 milhoes. A estimativa da populacao pelo metodo demanda aferida contemplou toda populacao com AP, e nao apenas a populacao com AP moderada a grave, fazendo com que estes valores estejam superestimados. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas no horizonte seis potenciais tecnologias para o tratamento de pacientes com artrite psoriaca ativa moderada a grave com resposta inadequada ou intolerantes ao tratamento previo com MMCD sinteticos ou biológicos. CONSIDERAÇÕES: O citrato de tofacitinibe e uma tecnologia ja incorporada no SUS para outras indicacoes. As poucas evidencias cientificas disponiveis, possivelmente em virtude do recente registro desta nova indicacao junto as agencias reguladoras, e que atenderam a pergunta estruturada aqui proposta, demonstraram que o medicamento possui eficacia semelhante aos MMCD biologicos a um custo inferior. Sua administracao por via oral favorece a adesao ao tratamento na maioria dos casos, alem de reduzir custos anuais de tratamento. Deve ser usado em associacao aos MMCD sinteticos. A evidencia atualmente disponivel sobre eficacia e seguranca do tofacitinibe para tratamento de artrite psoriaca e baseada em apenas 2 ensaios clinicos randomizados, estudos fase III, com risco de vies incerto e grau de recomendacao fraco a favor da tecnologia. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do plenario presentes na 85a reunião ordinaria, realizada nos dias 04 e 05 de fevereiro de 2020, indicaram que o tema fosse submetido a consulta publica com recomendacao preliminar favoravel a incorporacao ao SUS de tofacitinibe para tratamento de artrite psoriaca ativa moderada a grave em pacientes adultos que nao respondem ou sao intolerantes ao tratamento previo com medicamentos modificadores do curso da doenca (MMCD) sinteticos ou biologicos. Considerou-se que as evidencias apresentadas demonstram que o tofacitinibe possui eficacia semelhante aos medicamentos ja disponiveis no SUS, alem de ser um medicamento oral, o que poderia favorecer a adesao ao tratamento. Alem disso, a sua incorporacao geraria economia de recursos em cenarios que contemplam os demais medicamentos biologicos atualmente incorporados ao SUS para a mesma condicao clinica. A materia foi disponibilizada em consulta publica. CONSULTA PÚBLICA: Houve 103 contribuicoes, 18 tecnico-cientificas e 85 de experiencia ou opiniao, sobre a recomendacao preliminar da Conitec. Apenas 2 contribuicoes foram contrarias, porem sem nenhuma argumentacao. Nao foram adicionadas referencias que alterassem as analises da evidencia. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 88a reuniao ordinaria, no dia 07 de julho de 2020, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporacao do citrato de tofacitinibe para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoriaca ativa moderada a grave intolerantes ou com falha terapeutica aos medicamentos modificadores do curso da doença sinteticos ou biologicos, conforme o Protocolo Clinico e Diretrizes Terapeuticas do Ministerio da Saude. Foi assinado o Registro de Deliberacao no 529/2020. DECISÃO: incorporar o citrato de tofacitinibe para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoriaca ativa moderada a grave intolerantes ou com falha terapeutica aos medicamentos modificadores do curso da doenca sinteticos ou biologicos, conforme o Protocolo Clinico e Diretrizes Terapeuticas do Ministerio da Saude, no ambito do Sistema Unico de Saude - SUS, conforme Portaria no 28, publicada no Diario Oficial da Uniao no 160, secao 1, pagina 117, em 20 de agosto de 2020.

Certolizumabe pegol para o tratamento da artrite psoríaca / Certolizumab pegol for the treatment of psoriasis arthritis

INTRODUÇÃO: A artrite psoríaca (AP) é uma doença articular inflamatória crônica, sendo associada comumente à pacientes com psoríase. A AP pode causar danos e incapacidade articular permanente. A AP pertence ao grupo das espondiloartrites. As espondiloartrites são caracterizadas por apresentar sorologia negativa do fator reumatoide e acometimento da pele (psoríase), unhas (ungueal), articulações periféricas, do esqueleto axial (espondilite ou sacroileíte), entesites (local de inserção de tendões, ligamentos e cápsula articular às superfícies ósseas) e dactilites ("dedo em salsicha"). O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de AP divide o tratamento em não medicamentoso e medicamentoso. O tratamento não medicamentoso consiste no controle de fatores relacionados ao risco aumentado de outras doenças crônicas e o no incentivo aos hábitos saudáveis. Já o medicamentoso pode incluir as seguintes classes farmacológicas: anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos (MMCD-s) e os MMCD biológicos (MMCD-b), que incluem os medicamentos anti-TNF adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe; e o inibidor de citocinas anti-IL-17, secuquinumabe 300 mg, para os casos de resposta inadequada aos MMCD-b anti-TNF. PERGUNTA DEMANDANTE: Certolizumabe pegol é mais eficaz e seguro em pacientes com AP, moderada a grave, resistente ao tratamento com AINEs e MMCD-s, com falha prévia ao uso de MMCD-b, anti-TNF atualmente disponíveis no SUS, em comparação ao secuquinumabe 300 mg? TECNOLOGIA: Certolizumabe Pegol (Cimzia®). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídas cinco publicações (um ensaio clínico randomizado - ECR, RAPID-PsA, com quatro relatos, e um estudo observacional). Além disso, o demandante apresentou três ECR (FUTURE 2, 3 e 5) com três relatos cada. Os estudos FUTURE e o estudo RAPID-PSA fizeram parte da revisão sistemática (RS) com meta-análise em rede (network meta-analysis, NMA). A RS com NMA, principal estudo apresentado pelo demandante, avaliou os desfechos periféricos de AP (ACR20, ACR50, ACR70, PsARC) e os desfechos de segurança do certolizumabe pegol em comparação ao secuquinumabe 300 mg. O ECR RAPID-PsA comparou certolizumabe pegol com placebo, avaliando os desfechos de eficácia, em 96 semanas e 216 semanas. A segurança, comparada com placebo, foi avaliada em 216 semanas de tratamento. Já o estudo observacional avaliou os seguintes desfechos: taxa de descontinuação, persistência e adesão ao longo de 12 meses. Apenas um estudo avaliou o desfecho MDA, que é considerado pelo PCDT de AP como o desfecho mais adequado para a doença, porém foi contra placebo (RAPID-PsA 216 semanas). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi conduzido um estudo de custo-minimização para utilização do certolizumabe pegol na última etapa de terapia com MMCD-b, comparando-se com secuquinumabe 300 mg, sob a perspectiva do SUS, em um horizonte temporal de um ano. O tratamento com certolizumabe pegol, para a indicação proposta, resultaria em uma redução de custos de R$ 6.211,20 por paciente em comparação ao secuquinumabe 300 mg. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário mostrou uma economia de recursos de aproximadamente 72 milhões com a incorporação do certolizumabe pegol em 5 anos. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências demonstram que certolizumabe pegol é eficaz e seguro contra placebo. Os resultados da RS com NMA sugerem uma possível similaridade entre as tecnologias, porém associada a importantes limitações principalmente para os desfechos de ACR (20/50/70) e de segurança. Os ECR incluídos e avaliados pelo Rob 2.0 apresentaram alto risco de viés, pois muitos desfechos não foram planejados. Os achados do estudo observacional, taxa de descontinuação, persistência e adesão ao longo de 12 meses, demonstram inferioridade do certolizumabe pegol em relação aos MMCD-b disponíveis no PCDT vigente para AP. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A Conitec em sua 80ª reunião ordinária, no dia 08 de agosto de 2019, recomendou a não incorporação no SUS do certolizumabe pegol para pacientes com artrite psoríaca, moderada a grave, resistente ao tratamento com anti-inflamatórios não esteroides, medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos e medicamentos modificadores do curso da doença biológico, anti-TNF. Considerou-se que as evidências científicas são frágeis, principalmente do ponto de vista metodológico. Além disso, existem muitas limitações e incertezas na possível economia informada pelo fabricante, devido as evidências apresentadas para subsidiar o estudo de custo-minimização e análise de impacto orçamentário. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 54/2019 foi realizada entre os dias 30/08/2019 a 18/09/2019. Foram recebidas 81 contribuições no total, das quais 38 (47%) foram pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 43 (53%) pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 38 contribuições de cunho técnico-científico, 76% discordaram totalmente, 8% discordaram parcialmente, 3% concordaram parcialmente e 13% concordaram totalmente com a recomendação preliminar da Conitec. Das 43 contribuições recebidas sobre experiência ou opinião, apenas 29 foram avaliadas, pois quatorze vieram em branco. Cerca de 83% discordaram totalmente, 10% discordaram parcialmente e 7% concordaram totalmente com a recomendação preliminar da Conitec. Após a apreciação das contribuições encaminhadas na consulta pública nº 54/2019, o plenário da Conitec considerou que: I) os dados da comparação indireta demonstraram que a eficácia e segurança do certolizumabe pegol são semelhantes ao secuquinumabe 300 mg; II) Foram apresentados pelo demandante estudos de segurança do certolizumabe durante a gestação e lactação; III) A avaliação de custo-minimização e a AIO demonstram economia em comparação ao secuquinumabe 300 mg. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 82ª reunião ordinária, no dia 09 de outubro de 2019, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoríaca ativa, moderada a grave, que tiveram resposta inadequada prévia aos anti-inflamatórios não esteroides, medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos, e aos medicamentos modificadores do curso da doença biológicos, anti-TNF, disponíveis no SUS. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 476/2019. DECISÃO: Incorporar o certolizumabe pegol para o tratamento da artrite psoríaca, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 59, publicada no Diário Oficial da União nº 224, seção 1, página 79, em 20 de novembro de 2019.

Secuquinumabe para o tratamento da artrite psoríaca ativa em pacientes adultos na primeira etapa de terapia biológica / Secuquinumab for the treatment of active psoriasis arthritis in adult patients in the first stage of biological therapy

INTRODUÇÃO: a artrite psoríaca (AP) é uma artrite inflamatória crônica e progressiva, comum entre pacientes com psoríase, que pode resultar em dano e incapacidade articular permanente. Seu tratamento pode ser não medicamentoso e medicamentoso. A terapia com medicamentos, conforme o PCDT da AP, inclui anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), glicocorticóides, medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos (MMCD-s), e os MMCD biológicos (MMCD-b), que incluem os medicamentos anti-TNF adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe; e o inibidor de citocinas anti-IL-17, secuquinumabe, que atualmente está incorporado no Sistema Único de Saúde (SUS), na dose de 300 mg, para os casos de falhas terapêuticas com dose adequada, hipersensibilidade ou intolerância aos MMCD-b anti-TNF. PERGUNTA: secuquinumabe 150 mg é eficaz, seguro e custo-efetivo para o tratamento de pacientes adultos com AP com persistência dos sintomas após terapia prévia com AINEs e MMCD-s, quando comparado aos MMCD-b atualmente disponíveis no SUS (etanercepte, infliximabe, adalimumabe, golimumabe)? TECNOLOGIA: Secuquinumabe 150 mg (Cosentyx®). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: foram recuperadas 11 publicações, sendo uma revisão sistemática com meta-análise em rede e quatro ensaios clínicos randomizados (ECR), incluindo relatos de seguimento a longo prazo. As comparações indiretas da revisão sistemática, principal estudo apresentado, avaliaram os desfechos periféricos da AP (ACR20/50/70 e PsARC) e de pele (PASI50/75/90) em comparação a outros MMCD-b com indicação para AP, incluindo os anti-TNF disponíveis no SUS, até 16 semanas. A segurança comparativa não foi avaliada. Os ECR FUTURE 1, 2, 3, 5 compararam secuquinumabe 150 mg com placebo, avaliando os desfechos de eficácia, em 24 semanas. A segurança, comparando com placebo, foi avaliada em 16 ou 24 semanas de tratamento. Posteriormente, os ECR continuaram acompanhando os pacientes até a semana 52. Os estudos de seguimento desses ECR apresentaram os resultados de eficácia e segurança em 104 e 156 semanas. Contudo, nenhum dos estudos avaliou o desfecho de atividade mínima da doença, o MDA, que é considerado pelo PCDT de AP como o desfecho mais adequado para a avaliação clínica da doença. Os estudos avaliados foram considerados de baixa qualidade metodológica. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: foi delineado um estudo de custo-minimização para utilização do secuquinumabe 150 mg na primeira etapa de terapia biológica, como alternativa aos agentes anti-TNF. A comparação foi realizada com os biológicos adalimumabe, etanercepte, golimumabe e infliximabe, sob a perspectiva do SUS, em um horizonte temporal de um ano. O tratamento com secuquinumabe para a indicação proposta resultaria em uma redução de custos, por paciente, por ano, de R$ 1.946,16, em comparação com adalimumabe; de R$ 4.467,60 em comparação com etanercepte; de R$ 4.482,36 em comparação com golimumabe; e de R$ 19.600,29 em comparação com o infliximabe. Considerando a nova proposta de preço referente à unidade da caneta preenchida de secuquinumabe 150 mg, apresentada pelo demandante, o tratamento com secuquinumabe para a indicação proposta teria o custo total anual de R$ 9.420,00. Foram identificadas limitações metodológicas importantes que implicam na baixa qualidade do estudo e reduzem a confiança nas estimativas apresentadas. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: o impacto orçamentário para utilização do secuquinumabe 150 mg na primeira etapa de terapia biológica, como alternativa aos agentes anti-TNF, para pacientes com AP com persistência dos sintomas após terapia prévia com AINEs e MMCD-s. Foi estimado que a incorporação de secuquinumabe 150 mg ao SUS, na primeira etapa de terapia biológica, geraria uma economia acumulada de aproximadamente R$ 34 milhões ao longo de cinco anos, considerando os parâmetros adotados pelo demandante. Considerando o novo preço proposto pelo demandante para secuquinumabe 150 mg (R$ 628,00), a economia gerada para o SUS, ao longo de cinco anos, seria de aproximadamente R$ 35 milhões. A análise de sensibilidade demonstrou que a maior economia de recursos (R$ 45.898.390,62) ocorreria no cenário em que 40% dos novos pacientes receberiam secuquinumabe 150 mg. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: alguns medicamentos com potencial para o tratamento da AP já possuem registro na Anvisa (apremilaste, ixekizumabe e tofacitinibe). Com fase 3 em desenvolvimento, bimequizumabe, guselcumabe, risanquizumabe e tildraquizumabe ainda não possuem registro na Anvisa, EMA e FDA. CONSIDERAÇÕES GERAIS: as evidências demonstram que secuquinumabe 150 mg é eficaz e seguro contra placebo. Os resultados de revisão sistemática de comparação indireta apontam que não há diferença de eficácia entre secuquinumabe 150 mg e os agentes biológicos anti-TNF atualmente disponíveis no SUS para o tratamento da AP. A segurança comparativa não foi avaliada nos estudos disponíveis. As limitações metodológicas identificadas implicaram em baixa qualidade dos estudos o que leva a redução na confiança nas estimativas apresentadas sobre a utilização de secuquinumabe 150 mg em pacientes sem tratamento prévio com anti-TNF, frente aos demais medicamentos biológicos disponíveis no SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: na 80ª reunião ordinária da Conitec, os membros do Plenário deliberaram recomendar a ampliação de uso no SUS de secuquinumabe (150 mg) para o tratamento da artrite psoríaca ativa em pacientes adultos com persistência dos sintomas após terapia prévia com anti-inflamatórios não-esteroidais e medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas, e mediante negociação de preço e reavaliação diante de novas evidências. Considerou-se que as evidências disponíveis demonstraram que não há diferença estatisticamente significante entre os medicamentos biológicos para o tratamento de Artrite Psoríaca em pacientes virgens de anti-TNF, secuquinumabe 150 mg indica ter eficácia semelhante aos anti-TNF no tratamento de pacientes na primeira etapa de biológicos da AP. Além disso, verificou-se uma importante economia estimada com a ampliação de uso da tecnologia no SUS. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: foram recebidas 1129 contribuições, sendo 216 técnico-científicas e 913 sobre experiência ou opinião. A maioria destas se posicionou de forma favorável à recomendação inicial da Conitec, destacando principalmente a eficácia de secuquinumabe. Algumas contribuições trouxeram novos elementos à análise: a necessidade da disponibilização da dose de 300 mg na primeira etapa de biológicos, para pacientes com psoríase moderada a grave concomitante, como indicado em bula; os relatos de pacientes com experiência no uso de secuquinumabe que descreveram ter tido baixa da imunidade com o uso do medicamento, inclusive aumento de infecções por candidíase; a contribuição da fabricante Abbvie na avaliação de impacto orçamentário, em relação a proporção estimada de pacientes com AP e psoríase moderada a grave concomitante, que deveriam usar secuquinumabe 300 mg, dos 9% estimados pelo demandante para 21%, com impacto orçamentário incremental, ao invés da economia proposta com a ampliação de uso de secuquinumabe. Desse modo, o plenário da Conitec entendeu que houve argumentação suficiente para alterar a sua recomendação inicial sobre o tema. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 82ª reunião ordinária, no dia 09 de outubro de 2019, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do secuquinumabe para o tratamento da artrite psoríaca ativa em pacientes adultos na primeira etapa de terapia biológica. Considerou-se que há importantes incertezas quanto à proporção de pacientes com AP e psoríase moderada a grave concomitante que utilizariam secuquinumabe no SUS, na dose de 300 mg, em primeira etapa de biológicos da AP, levando ao dobro do custo unitário do medicamento e a impacto orçamentário incremental. DECISÃO: Não incorporar o secuquinumabe como primeira etapa de terapia biológica para o tratamento da artrite psoríaca ativa em pacientes adultos na primeira etapa de terapia biológica, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS. Dada pela Portaria nº 52, publicada no Diário Oficial da União nº 215, seção 1, página 195, em 06 de novembro de 2019.

Secuquinumabe para o tratamento de artrite psoriásica em pacientes adultos com resposta inadequada a medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos ou biológicos da classe anti-TNF / Secuquinumab for the treatment of psoriatic arthritis in adult patients with inadequate response to synthetic or biological disease course modifying drugs of the anti-TNF class

CONTEXTO: A artrite psoriásica (AP) é uma artrite inflamatória crônica, autoimune, que acomete entre 0,06 e 0,25% da população. O tratamento envolve medidas não farmacológicas e o uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), glicocorticoides e medicamentos modificadores do curso da doenças (MMCD) sintéticos e biológicos, segundo o tipo de acometimento predominate (AP periférica ou axial). Os medicamentos biológicos são indicados em caso de falha ao tratamento prévio com os AINES e MMCD sintéticos (AP periférica) ou AINES (AP axial), constituindo a última linha de tratamento da doença. TECNOLOGIA: SECUQUINUMABE (COSENTYX®). PERGUNTA: Secuquinumabe é eficaz e seguro para o tratamento da artrite psoriásica ativa, quando a resposta à terapia prévia com medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD), sintéticos ou biológicos, for inadequada? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídos três ensaios clínicos e quatro revisões sistemáticas de comparação direta de secuquinumabe contra placebo e indireta com relação aos demais biológicos disponíveis no SUS. Comparações indiretas demonstraram eficácia equivalente entre secuquinumabe e os medicamentos anti-TNF disponíveis no SUS, porém estes estudos apresentaram baixa qualidade metodológica. Dados dos ensaios clínicos randomizados FUTURE 1 e FUTURE 2 demonstraram que secuquinumabe 150 mg é eficaz em 24 semanas, comparado a placebo, para os desfechos de AP periféricos (ACR20, ACR50, ACR 70, DAS28 e entesite), de pele (PASI75, PASI 90), e para redução da progressão radiográfica. Para pacientes com falha ao anti-TNF, apenas sequinumabe 300 mg foi mais eficaz que placebo (FUTURE II). Para pacientes com psoríase e artrite psoriásica concomitante, sequinumabe 300 mg foi mais eficaz que placebo e que etanercepte (ERASURE e FIXTURE). Com relação aos resultados de segurança, as taxas de eventos adversos, eventos adversos sérios e descontinuação por eventos adversos foram semelhantes entre os grupos secuquinumabe e placebo até 16 semanas de acompanhamento, porém a ocorrência de infecções ou infestações foi maior entre pacientes que receberam secuquinumabe. Ao final de 104 semanas, 84,5% dos pacientes que utilizaram secuquinumabe relataram pelo menos um evento adverso, sendo a ocorrência de infecções ou infestações os mais comuns. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A análise de custo minização sugere que secuquinumabe na dose de 150 mg é mais barato em comparação com os medicamentos anti-TNF disponíveis no SUS em todos os cenários propostos. Secuquinumabe 300 mg é mais caro que adalimumabe, etanercepte e golimumabe no primeiro ano de uso e mais caro que golimumabe a partir do segundo ano. Esta análise foi sensível à redução de 10% no preço de aquisição dos medicamentos disponíveis no SUS, favorecendo os medicamentos já incorporados. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário apresentada sugere economia de até R$ 60 milhões de reais com a incorporação de secuquinumabe em cinco anos, o que representa 4% do total gasto com AP. Entretanto, parâmetros estimados no modelo estão inadequados e podem influenciar o resultado final, tais como: baixo índice de troca entre os medicamentos biológicos; constante e elevado market share para o secuquinumabe; taxa de descontinuação sem troca de 0%. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Alguns medicamentos estão em fase de desenvolvimento clínico para o tratamento da artrite psoriásica (abatacepte, apremilaste, brodalumabe, guselkumabe, ixequizumabe, tofacitinibe e upadacitinibe). Essas novas tecnologias ainda não tiveram seu registro aprovado pela Anvisa para a AP. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Não existem estudos que avaliem o secuquinumabe com outros medicamentos disponíveis pelo SUS por comparação direta. Os ensaios clínicos randomizados FUTURE 1, FUTURE 2, FIXTURE e ERASURE mostraram que secuquinumabe foi melhor do que o placebo para os desfechos de eficácia. Não houve diferenças entre secuquinumabe e placebo para a segurança. A revisão sistemática de comparação indireta relatou que secuquinumabe apresenta eficácia semelhante aos anti-TNF para o desfecho ACR 20. Secuquinumabe 150 mg possui menor custo do que as outras alternativas disponíveis no SUS. O mesmo não ocorre quando a dose de 300 mg é necessária, em casos de falha a um anti-TNF e na presença de psoríase moderada a grave. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A CONITEC, em sua 58ª reunião ordinária, realizada no dia 03 de agosto de 2017, recomendou que a matéria fosse submetida à consulta pública com recomendação inicial favorável à incorporação no SUS do secuquinumabe 150mg para artrite psoriásica moderada a grave com falha terapêutica inicial ao AINE e/ou MMCD sintético e do secuquinumabe 300mg para pacientes com atrite psoriásica com falha terapêutica inicial ao anti-TNF ou para pacientes com psoríase e artrite psoriásica concomitante. Entretanto, a incorporação está condicionada à redução de preço do secuquinumabe 300mg ao menor preço de anti-TNF disponível no SUS, pois considerou-se que o secuquinumabe tem equivalência terapêutica com os medicamentos anti-TNF já disponíveis no SUS. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 66 contribuições de experiência ou opinião e 25 contribuições de cunho técnico-científico, onde 95% e 96% concordaram com a recomendação preliminar da CONITEC, respectivamente. Todas as contribuições foram avaliadas quantitativamente e qualitativamente. As contribuições destacaram a importância da incorporação de mais uma opção terapêutica para o tratamento da artrite psoriásica. As contribuições científicas enviadas não apresentaram evidências adicionais sobre a eficácia, efetividade e segurança do secuquinumabe em comparação aos medicamentos disponíveis no SUS. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 62ª reunião ordinária da plenária, realizada no dia 07/12/2017, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação de secuquinumabe para o tratamento de artrite psoriásica em pacientes adultos com resposta inadequada a medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos ou biológicos da classe anti-TNF. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 317/2017 (Retificado e substituído pelo Registro de deliberação n° 402/2018). DECISÃO: (Portaria revogada) Incorporar o secuquinumabe para o tratamento de artrite psoriásica em pacientes adultos com resposta inadequada a medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos ou biológicos da classe anti-TNF no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS. Dada pela Portaria nº 3 de 25 de janeiro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 18, seção 1, página 123.

Secuquinumabe para o tratamento da artrite psoriásica em pacientes adultos com resposta inadequada a medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos ou biológicos da classe anti-TNF / Secuquinumab for the treatment of psoriatic arthritis in adult patients with inadequate response to synthetic or biological anti-TNF class disease course modifying drugs

CONTEXTO: A artrite psoriásica (AP) é uma artrite inflamatória crônica, autoimune, que acomete entre 0,06 e 0,25% da população. O tratamento envolve medidas não farmacológicas e o uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), glicocorticoides e medicamentos modificadores do curso da doenças (MMCD) sintéticos e biológicos, segundo o tipo de acometimento predominate (AP periférica ou axial). Os medicamentos biológicos são indicados em caso de falha ao tratamento prévio com os AINES e MMCD sintéticos (AP periférica) ou AINES (AP axial), constituindo a última linha de tratamento da doença. TECNOLOGIA: SECUQUINUMABE (COSENTYX®). PERGUNTA: Secuquinumabe é eficaz e seguro para o tratamento da artrite psoriásica ativa, quando a resposta à terapia prévia com medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD), sintéticos ou biológicos, for inadequada? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídos três ensaios clínicos e quatro revisões sistemáticas de comparação direta de secuquinumabe contra placebo e indireta com relação aos demais biológicos disponíveis no SUS. Comparações indiretas demonstraram eficácia equivalente entre secuquinumabe e os medicamentos anti-TNF disponíveis no SUS, porém estes estudos apresentaram baixa qualidade metodológica. Dados dos ensaios clínicos randomizados FUTURE 1 e FUTURE 2 demonstraram que secuquinumabe 150 mg é eficaz em 24 semanas, comparado a placebo, para os desfechos de AP periféricos (ACR20, ACR50, ACR 70, DAS28 e entesite), de pele (PASI75, PASI 90), e para redução da progressão radiográfica. Para pacientes com falha ao anti-TNF, apenas sequinumabe 300 mg foi mais eficaz que placebo (FUTURE II). Para pacientes com psoríase e artrite psoriásica concomitante, sequinumabe 300 mg foi mais eficaz que placebo e que etanercepte (ERASURE e FIXTURE). Com relação aos resultados de segurança, as taxas de eventos adversos, eventos adversos sérios e descontinuação por eventos adversos foram semelhantes entre os grupos secuquinumabe e placebo até 16 semanas de acompanhamento, porém a ocorrência de infecções ou infestações foi maior entre pacientes que receberam secuquinumabe. Ao final de 104 semanas, 84,5% dos pacientes que utilizaram secuquinumabe relataram pelo menos um evento adverso, sendo a ocorrência de infecções ou infestações os mais comuns. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A análise de custo minização sugere que secuquinumabe na dose de 150 mg é mais barato em comparação com os medicamentos anti-TNF disponíveis no SUS em todos os cenários propostos. Secuquinumabe 300 mg é mais caro que adalimumabe, etanercepte e golimumabe no primeiro ano de uso e mais caro que golimumabe a partir do segundo ano. Esta análise foi sensível à redução de 10% no preço de aquisição dos medicamentos disponíveis no SUS, favorecendo os medicamentos já incorporados. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário apresentada sugere economia de até R$ 60 milhões de reais com a incorporação de secuquinumabe em cinco anos, o que representa 4% do total gasto com AP. Entretanto, parâmetros estimados no modelo estão inadequados e podem influenciar o resultado final, tais como: baixo índice de troca entre os medicamentos biológicos; constante e elevado market share para o secuquinumabe; taxa de descontinuação sem troca de 0%. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Alguns medicamentos estão em fase de desenvolvimento clínico para o tratamento da artrite psoriásica (abatacepte, apremilaste, brodalumabe, guselkumabe, ixequizumabe, tofacitinibe e upadacitinibe). Essas novas tecnologias ainda não tiveram seu registro aprovado pela Anvisa para a AP. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Não existem estudos que avaliem o secuquinumabe com outros medicamentos disponíveis pelo SUS por comparação direta. Os ensaios clínicos randomizados FUTURE 1, FUTURE 2, FIXTURE e ERASURE mostraram que secuquinumabe foi melhor do que o placebo para os desfechos de eficácia. Não houve diferenças entre secuquinumabe e placebo para a segurança. A revisão sistemática de comparação indireta relatou que secuquinumabe apresenta eficácia semelhante aos anti-TNF para o desfecho ACR 20. Secuquinumabe 150 mg possui menor custo do que as outras alternativas disponíveis no SUS. O mesmo não ocorre quando a dose de 300 mg é necessária, em casos de falha a um anti-TNF e na presença de psoríase moderada a grave. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A CONITEC, em sua 58ª reunião ordinária, realizada no dia 03 de agosto de 2017, recomendou que a matéria fosse submetida à consulta pública com recomendação inicial favorável à incorporação no SUS do secuquinumabe 150mg para artrite psoriásica moderada a grave com falha terapêutica inicial ao AINE e/ou MMCD sintético e do secuquinumabe 300mg para pacientes com atrite psoriásica com falha terapêutica inicial ao anti-TNF ou para pacientes com psoríase e artrite psoriásica concomitante. Entretanto, a incorporação está condicionada à redução de preço do secuquinumabe 300mg ao menor preço de anti-TNF disponível no SUS, pois considerou-se que o secuquinumabe tem equivalência terapêutica com os medicamentos anti-TNF já disponíveis no SUS. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 66 contribuições de experiência ou opinião e 25 contribuições de cunho técnico-científico, onde 95% e 96% concordaram com a recomendação preliminar da CONITEC, respectivamente. Todas as contribuições foram avaliadas quantitativamente e qualitativamente. As contribuições destacaram a importância da incorporação de mais uma opção terapêutica para o tratamento da artrite psoriásica. As contribuições científicas enviadas não apresentaram evidências adicionais sobre a eficácia, efetividade e segurança do secuquinumabe em comparação aos medicamentos disponíveis no SUS. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 62ª reunião ordinária da plenária, realizada no dia 07/12/2017, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação de secuquinumabe para o tratamento de artrite psoriásica em pacientes adultos com resposta inadequada a medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos ou biológicos da classe anti-TNF. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 317/2017 (Retificado e substituído pelo Registro de deliberação n° 402/2018). Todavia os membros da CONITEC presentes na 73ª reunião ordinária do plenário do dia 05/12/2018, motivados pela necessidade de adequação do texto da deliberação final do dia 07/12/2017 e com base nas informações contidas neste relatório, a fim de refletir a deliberação, recomendaram por unanimidade a incorporação do secuquinumabe para artrite psoríaca em pacientes com doença ativa (moderada a grave) e com falha terapêutica com uso de MMCD-s e de pelo menos 01 anti-TNF, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. Registro de deliberação n° 402/2018. DECISÃO: (Portaria revogada): Incorporar o secuquinumabe para o tratamento de artrite psoriásica em pacientes adultos com resposta inadequada a medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos ou biológicos da classe anti-TNF no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS. Dada pela Portaria nº 3 de 25 de janeiro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 18, seção 1, página 123. (Portaria vigente): Incorporar o secuquinumabe para o tratamento de artrite psoriásica em pacientes adultos com resposta inadequada a medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos e biológicos da classe anti-TNF, mediante Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS e revoga a Portaria nº 3, de 24 de janeiro de 2018. Dada pela Portaria nº 1 de 21 de janeiro de 2019, publicada no Diário Oficial da União nº 14, seção 1, página 50.

Adalimumab para el tratamiento de psoriasis en placas moderada o severa y artritis psoriásica / Adalimumab for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis and psoriatic arthritis

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Hospital Nacional Dos de Mayo, a través de la Gerencia Macro Regional Centro Medio del Seguro Integral de Salud. a) Cuadro clínico La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de naturaleza autoinmune que afecta a aproximadamente 2 a 3% de la población mundial, con una prevalencia estimada en el Perú de alrededor del 2,5%. La psoriasis en placas (Pso) es la forma de presentación más frecuente con alrededor del 90% de casos, caracterizada por la presencia de lesiones cutáneas eritematosas, pudiendo acompañarse de manifestaciones sistémicas y articulares. La artritis psoriásica (PsA) es una manifestación articular presente hasta en un 30% de pacientes con Pso. Sus manifestaciones clínicas son complejas y heterogéneas, lo cual dificulta el diagnóstico temprano y la terapia precoz, cruciales para limitar la progresión, prevenir la discapacidad y mejorar la calidad de vida. La terapia sistémica con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad convencionales (FARMEc) como metotrexato, suele indicarse en casos de enfermedad moderada o severa, mientras que los inhibidores de factor de necrosis tumoral (TNF) como adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab o infliximab, suelen indicarse en pacientes no respondedores o con contraindicaciones a FARMEc. b) Tecnología sanitaria Adalimumab es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina humana recombinante que se une específicamente al TNF, neutralizando su función biológica. Los eventos adversos (EA) más comunes son infecciones del tracto respiratorio superior, sinusitis, reacciones en el sitio de inyección, dolor de cabeza y salpullido, aunque también se ha observado un incremento del riesgo de infecciones serias que conducen a hospitalización o muerte. Adalimumab cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos desde el 2002 y de la European Medicines Agency (EMA) desde el 2003, bajo la denominación comercial de Humira®. En Perú, cuenta con dos registros sanitarios vigentes. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de adalimumab para el tratamiento de pacientes con psoriasis en placas y artritis psoriásica. METODOLOGÍA: Se formuló la siguiente pregunta PICO por parte de médicos y especialistas, P: pacientes con Pso o PsA; I: ADA; C: placebo y otros inhibidores de TNF con registro sanitario vigente en Perú (etanercept, infliximab, golimumab y certolizumab); O: PASI 50, 75, 90; PGA 0/1; ACR 20, 50, 70; calidad de vida y EA. Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados (ECAs), revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA) de ECAs, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando las siguientes herramientas: AMSTAR 2 para la valoración de la calidad de RS, la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para ECAs y AGREE II para GPC. RESULTADOS: Se identificó siete RS, cinco GPC y siete ETS. En pacientes con Pso, ADA comparado con placebo, incrementó la probabilidad de alcanzar un PASI 50 (riesgo relativo [RR]: 6,24; intervalo de confianza al 96% [IC95%]: 4,74 a 8,42), un PASI 75 (RR: 9,08; IC95%: 6,52 a 12,65), un PASI 90 (RR: 14,86; IC95%: 8,93 a 24,73) y un PGA 0/1 (RR: 8,38; IC 95%: 6,28 a 11,18). En pacientes con PsA, incrementó la probabilidad de alcanzar un PASI 50 (RR: 15,53; IC95%: 6,61 a 36,45), un PASI 75 (RR: 41,00; IC95%: 5,80 a 289,87), un PASI 90 (RR: 61,62; IC95%: 3,64 a 1041,79), un ACR 20 (RR: 3,42; IC95%: 2,08 a 5,63) y un ACR 50 (RR: 10,02; IC95%: 4,71 a 21,28), sin diferencias significativas respecto al ACR 70. CONCLUSIONES: En comparación con placebo, adalimumab produjo mejoría clínica significativa en pacientes con Pso y PsA, sin diferencias en el riesgo de EA serios o discontinuación del tratamiento debido a EA. La eficacia y seguridad entre los diferentes inhibidores TNF fue similar. Adalimumab mejoró significativamente la calidad de vida, redujo síntomas depresivos y la fatiga, y produjo resultados variables sobre la disminución del dolor. Las GPC recomiendan inhibidores de TNF en Pso y PsA, con contraindicaciones o no respondedores a terapias convencionales como metotrexato. La mayoría de GPC no establecen preferencia sobre algún inhibidor TNF específico. Las ETS seleccionadas recomiendan la cobertura de tratamiento en Pso y PsA. Un informe DIGEMID no recomienda su inclusión en el PNUME. La mayoría de RS fueron consideradas como nivel de confianza críticamente bajo. La mayoría de GPC incluidas obtuvieron un promedio global de calidad superior al 75%.

Eficacia y seguridad de ustekinumab en comparación con infliximab y etanercept en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con especial enfoque en el riesgo de reactivación de TBC / Efficacy and safety of paliperidone palmitate for the treatment of adult patients with schizophrenia, poor adherence to oral antipsychotics and extrapyramidal effects intolerable to the use of typical depot antipsychotics

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con especial enfoque en la reactivación de TBC. Tal como se describe en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS IETSI-2017, la psoriasis o psoriasis vulgar es una enfermedad sistémica que, en casos severos, o en la presencia de artritis psoriásica, puede llegar a reducir la funcionalidad de los pacientes y limitar su desempeño social, disminuyendo la calidad de vida de los que la padecen. El tratamiento para psoriasis vulgar moderada-severa, y para artritis psoriásica, disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, como primera línea de tratamiento es la terapia sistémica (e.g., metotrexato, ciclosporina, acitretina, entre otros) y la fototerapia; y como segunda línea de tratamiento se cuenta con agentes biológicos, tales como etanercept e infliximab. Asimismo, se cuenta con adalimumab, el cual está aprobado para su uso por fuera del Petitorio Farmacológico de EsSalud solo en pacientes con psoriasis moderada-severa con respuesta inadecuada a infliximab y etanercept. Adicionalmente, el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de uso de ustekinumab en comparación con etanercept en pacientes con psoriasis vulgar moderada-severa con falla al tratamiento con infliximab. Así, luego de identificar la mejor evidencia disponible a la fecha y realizar una evaluación exhaustiva de esta, se decidió no aprobar el uso de ustekinumab para dichos pacientes, recomendando la alternativa incluida dentro del Petitorio Farmacológico de EsSalud. Esta decisión se basó principalmente en que no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en relación con la presencia de infecciones serias entre ustekinumab y etanercept, mientras que, específicamente sobre tuberculosis (TBC), no se encontró evidencia que permita evaluar alguna diferencia entre los agentes biológicos. Asimismo, no se encontraron diferencias clínicamente relevantes en la calidad de vida, ni evidencia clara en torno a la eficacia a largo plazo del uso de ustekinumab en comparación a etanercept. Por otro lado, existen pacientes con psoriasis vulgar severa que han presentado respuesta inadecuada a tratamiento de primera línea y no han recibido terapia biológica, presentando artritis psoriásica como una complicación; para dichos pacientes se cuenta con etanercept e infliximab como alternativas de terapia biológica incluidas en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. Sin embargo, se considera que ustekinumab, al tener un mecanismo de acción distinto al de los agentes biológicos mencionados previamente, podría suponer una alternativa de beneficio para dichos pacientes, con especial interés en relación con el perfil de eventos adversos (TBC entre ellos). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura exhaustiva y jerárquica con respecto a la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con un enfoque especial en la reactivación de TBC. Esta búsqueda se realizó revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drugs Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Se amplió la búsqueda a páginas web de las sociedades o agencias gubernamentales como The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), National Guideline Clearinghouse (NGC) y The National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Posteriormente, se revisó la National Library of Medicine a través de PubMed y la base de datos de Cochrane empleando los términos de búsqueda mostrados en la siguiente subsección y los filtros correspondientes a GPC, MA, RS, ECA y observacionales en línea con los criterios de elegibilidad. Por último, la selección de la evidencia siguió el flujograma mostrado en la subsección de resultados. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada a la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar y artritis psoriásica severa, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional. A continuación, se menciona la evidencia identificada en relación con la pregunta PICO de interés del presente dictamen. Además, se mencionan los motivos de no inclusión de la evidencia que no fue considerada en la subsección de descripción y evaluación del presente documento. Asimismo, se le ha sumado la evidencia que fue empleada en la elaboración del Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, que evalúa la eficacia y seguridad de ustekinumab en comparación con etanercept en el tratamiento de psoriasis moderada-severa en pacientes con falla terapéutica a infliximab, esto debido a que incluye evidencia que incluye a la población de la pregunta PICO de interés del presente documento al analizar de manera transversal varios agentes biológicos e incluir pacientes que no habían recibido ni fallado a terapia biológica previa. CONCLUSIONES: No se encontró evidencia directa que responda a la pregunta PICO, en su defecto, se incluyó evidencia analizada por el el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017. Se debe tener en cuenta que los estudios analizados contienen pacientes con artritis psoriásica, aún si el enfoque del estudio fue psoriasis, y que el tratamiento de ambas patologías implica los mismos agentes biológicos. El único ensayo que comparó de manera directa ustekinumab y etanercept, es el ensayo ACCEPT. No se ha encontrado un ECA sobre la comparación directa entre ustekinumab e infliximab. Este ensayo muestra que, a pesar de existir una diferencia estadísticamente significativa, pero moderada, entre ustekinumab y etanercept luego de la fase de inducción (12/16 semanas); en la evidencia indirecta, esto no se tradujo en una diferencia en la calidad de vida ni eventos adversos entre ambos medicamentos. Por otro lado, tal como se detalla en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, se observó que el indicador PASI es subjetivo y no se ha podido comprobar su validez de criterio, ni de constructo. La evidencia indirecta que compara ustekinumab con infliximab, muestra que no hay diferencias estadísticamente significativas en el porcentaje de sujetos de estudio que logran PASI 90 ni en el nivel de calidad de vida. No obstante, al evaluar PASI 75, se observa que presenta una diferencia estadísticamente significativa a favor de infliximab, pero con un intervalo de confianza que se acerca a la unidad, por lo que se debe tener cautela al interpretar este resultado. Con respecto al perfil de seguridad, la evidencia indirecta no encontró diferencias estadísticamente significativas entre ustekinumab y etanercept, mientras que infliximab sí mostró un mayor riesgo de presentar infecciones serias o eventos adversos que obliguen al paciente salir del estudio. Sin embargo, debe tomarse en cuenta que esto no se considera una contraindicación del uso de algún agente biológico, sino que implica una consideración que debe tener el médico especialista al indicar dicho medicamento, teniendo en cuenta las características del paciente. Asimismo, no ha se encontrado evidencia que permita evaluar alguna posible diferencia en el riesgo de reactivación de TBC debido al uso de ustekinumab, etanercept o infliximab. Por último, dado que no existen argumentos técnicos que permitan sustentar un beneficio neto de ustekinumab sobre los desenlaces clínicos de relevancia para el paciente, no se justificaría la inversión de recursos en una tecnología sanitaria de alto costo sin tener certeza de los beneficios adicionales que se logran frente a etanercept o infliximab. Además, teniendo en cuenta el perfil de seguridad de infliximab, etanercept sería la alternativa de tratamiento en pacientes que presentan factores de riesgo de reinfecciones o sean susceptibles a eventos adversos serios. A partir de esto, y dada la falta de evidencia de buena calidad respecto a su beneficio clínico el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI no aprueba el uso de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, que no han recibido terapia biológica previa. Recomendando el uso de etanercept, dado que su perfil de seguridad es mejor el que presenta infliximab.

Certolizumabe pegol para o tratamento de artrite psoriásica em pacientes adultos com resposta inadequada a medicamentos modificadores do curso da doença / Certolizumab pegol for the treatment of psoriatic arthritis in adult patients with inadequate response to disease modifying drugs

CONTEXTO: O tratamento medicamentoso da AP inclui anti-inflamatórios não esteroidais (AINE), glicocorticoides e medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD) sintéticos e biológicos (medicamentos anti-TNF). Os medicamentos biológicos são indicados em caso de falha ao tratamento prévio com os AINEs e MMCD sintéticos (AP periférica) ou AINEs (AP axial), constituindo a última linha de tratamento da doença. TECNOLOGIA: Certolizumabe pegol (CIMZIA®). INDICAÇÃO: Artrite Psoriásica. PERGUNTA: O uso do certolizumabe pegol é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com AP moderada a grave resistente a MMCD sintéticos quando comparado aos medicamentos adalimumabe, infliximabe, etanercepte e golimumabe? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídas oito publicações, sendo duas revisões sistemáticas e seis relatos do ensaio clínico randomizado RAPID-PsA. O estudo RAPID-PsA demonstrou que certolizumabe pegol (CP) foi melhor do que o placebo para os desfechos de eficácia ACR 20, ACR50 e ACR70, HAQ-DI, PASI75, PsARC e fadiga. Não houve diferenças entre certolizumabe pegol e placebo para a segurança. A revisão sistemática com comparação indireta mostrou que CP foi menos eficaz que etanercepte, infliximabe e golimumabe e DEMONSTROU EFICÁCIA SEMELHANTE AO ADALIMUMABE PARA O DESFECHO ACR 20. AVALIAÇÃO econômica: O demandante realizou estudo de custo-minimização, partindo do princípio de que o certolizumabe pegol apresenta eficácia clínica e segurança equivalentes aos comparadores: adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe. Tanto no primeiro ano de tratamento como nos anos subsequentes, o CP terá custo inferior aos medicamentos adalimumabe, infliximabe, etanercepte e golimumabe. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Levando em consideração o custo anual das intervenções e a projeção do número de pacientes por intervenção, a incorporação do CP geraria uma economia acumulada de cerca de 8,8 milhões de reais entre 2018 e 2022. EXPERIÊNCIA INTERNACIONAL: SMC/Escócia, CADTH/Canadá, NICE/Reino Unido e PBAC/Austrália incluíram o certolizumabe pegol para o tratamento da AP em seus sistemas de saúde. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Alguns medicamentos estão em fase de desenvolvimento clínico para o tratamento da artrite psoriásica (abatacepte, apremilaste, brodalumabe, guselkumabe, ixequizumabe, tofacitinibe e upadacitinibe). Essas novas tecnologias ainda não tiveram seu registro aprovado pela Anvisa para a AP. CONSIDERAÇÕES: Não existem estudos que avaliam o CP com outros medicamentos disponíveis pelo SUS por comparação direta. No RAPID-PsA o CP foi melhor do que o placebo considerando os desfechos de eficácia. A RS de comparação indireta relatou que CP foi menos eficaz que etanercepte, infliximabe e golimumabe e demonstrou eficácia semelhante ao adalimumabe para o desfecho ACR 20. Na comparação indireta do demandante são relatadas apenas a probabilidade de atingir a resposta ACR para cada medicamento, sem apresentar as comparações entre eles. Entretanto, é possível observar que para o certolizumabe pegol resultados para os desfechos ACR 20, 50 e 70 foi menor quando comparado a maioria dos antiTNF. Certolizumabe pegol possui menor custo, portanto, devido a menor eficácia e menor custo do CP em comparação com outros anti-TNF, uma avaliação de custo-efetividade é recomendada. CONFLITO DE INTERESSES: Os autores declaram não possuir conflitos de interesse. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Com base nas evidências cientificas, considerou-se que o certolizumabe pegol tem eficácia inferior em relação aos medicamentos anti-TNF já disponíveis pelo SUS. Assim, a CONITEC em 03/08/2017, recomendou a não incorporação no SUS do Certolizumabe pegol para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoríaca ativa moderada a grave. Consulta pública: Foram recebidas 10 contribuições técnico-científicas e 15 contribuições de experiência ou opinião, sendo a maioria discordante com a recomendação preliminar da CONITEC. Foram apresentadas novas evidências pelo demandante. Entretanto, não foi possível ter conclusões definitivas sobre a eficácia de CP em comparação com os medicamentos biológicos adalimumabe, etanercepte e infliximabe disponibilizados pelo SUS. Um ensaio clínico randomizado com comparações diretas é importante para minimizar as incertezas das evidências apresentadas. A CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC em 07/12/2017, deliberararm por recomendar a não incorporação do certolizumabe para o tratamento da artrite psoriásica em pacientes adultos com resposta inadequada a MMCD sintéticos. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 319/2017. DECISÃO: Não incorporar o certolizumabe pegol para o tratamento de artrite psoriásica em pacientes adultos com resposta inadequada a medicamentos modificadores do curso da doença no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 7, publicada no DOU nº 18, do dia 25 de janeiro de 2018, seção 1, pág. 123.(AU)

Eficacia y seguridad de ustekinumab en comparación con infliximab y etanercept en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional: con especial enfoque en el riesgo de reactivación de TBC / Efficacy and safety of ustekinumab compared with infliximab and etanercept in patients with severe psoriasis vulgaris and psoriatic arthritis with inadequate response to phototherapy and conventional systemic therapy: with special focus on the risk of TB reactivation

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con especial enfoque en la reactivación de TBC. Tal como se describe en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS IETSI-2017. lapsoriasis o psoriasis vulgar es una enfermedad sistémica que, en casos severos, o en la presencia de artritis psoriásica, puede llegar a reducir la funcionalidad de los pacientes y limitar su desempeño social, disminuyendo la calidad de vida de los que la padecen. El tratamiento para psoriasis vulgar moderada-severa. y para artritis psoriásica, disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, como primera línea de tratamiento es la terapia sistémica (e.g.. metotrexato. ciclosporina, acitretina, entre otros) y la fototerapia; y como segunda línea de tratamiento se cuenta con agentes biológicos, tales como etanercept e infliximab. Asimismo, se cuenta con adalimumab, el cual está aprobado para su uso por fuera del Petitorio Farmacológico de EsSalud solo en pacientes con psoriasis moderada-severa con respuesta inadecuada a infliximab y etanercept. OBJETIVO: El presente dictamen tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de uso de ustekinumab en comparación con infliximab y etanercept para el tratamiento de psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, como una complicación de psoriasis vulgar. en pacientes con respuesta inadecuada a fototerapia y tratamiento sistémico convencional, que no han recibido tratamiento biológico previo, con especial enfoque en el riesgo de reactivación de TBC. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: En el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054- SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 se describió el agente biológico ustekinumab de manera extensa. Brevemente, ustekinumab es un anticuerpo monoclonal que actúa sobre las interleucinas 12 y 23 (IL-12/23), evitando que las interleucinas se unan a las células Th17 y desencadenen la cascada de inflamación. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura exhaustiva y jerárquica con respecto a la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con un enfoque especial en la reactivación de TBC. Esta búsqueda se realizó revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drugs Administration (FDA). la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos. Insumos y Drogas (DIGEMID). Se amplió la búsqueda a páginas web de las sociedades o agencias gubernamentales como The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), National Guideline Clearinghouse (NGC) y The National lnstitute for Health and Care Excellence (NICE). Posteriormente, se revisó la National Library of Medicine a través de PubMed y la base de datos de Cochrane empleando los términos de búsqueda mostrados en la siguiente subsección y los filtros correspondientes a GPC, MA, RS, ECA y observacionales en línea con los criterios de elegibilidad. Por último, la selección de la evidencia siguió el flujograma mostrado en la subsección de resultados. RESULTADOS: las dos GPC evaluadas recomiendan infliximab en pacientes que presenten psoriasis y artritis psoriásica de manera concomitante. mientras que recomiendan emplear infliximab, etanercept o ustekinumab en casos de psoriasis severa. Esta variabilidad se debe a que la elección del agente biológico depende de las características del paciente, si se da prioridad a la severidad de psoriasis, o al manejo de la artritis psoriásica concomitante. A la fecha, sólo se ha encontrado un ECA, el ensayo ACCEPT, que proporciona evidencia sobre la comparación directa entre ustekinumab y etanercept, mas no se ha encontrado un ECA sobre la comparación directa entre ustekinumab e infliximab. Este ensayo muestra que existe una diferencia estadísticamente significativa, pero moderada, en el nivel del índice de la severidad del área de Psoriasis (PASI, por sus siglas en inglés) 75 y PASI 90 entre ustekinumab y etanercept luego de la fase de inducción (12/16 semanas). Sin embargo, esto no se tradujo en una diferencia en la calidad de vida, según la evidencia indirecta obtenida de los MA Jabbar-Lopez et al.. y Yiu et al. Adicionalmente, el ensayo ACCEPT no encontró diferencias estadísticamente significativas en la presentación de eventos adversos entre ambos medicamentos. Por otro lado, tal como se detalla en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017. seobservó que el indicador PASI es subjetivo y no se ha podido comprobar su validez de criterio, ni de constructo. Al comparar ustekinumab con infliximab. el MA Jabbar-López et al., no encontró diferencias estadísticamente significativas con respecto a conseguir el objetivo terapéutico de PASI 90 a las 12/16 semanas de tratamiento. o una mejora en la calidad de vida; mientras que sí presenta una reducción en la presentación de eventos adversos a las 12/16 semanas de tratamiento. Por otro lado, en el caso de la diferencia entre ambos medicamentos en relación con el objetivo V. PE terapéutico PASI 75, se muestra un intervalo de confianza (IC) con un límite -ESSW/ superior muy cercano al valor nulo de significancia estadística. por lo que debe interpretarse de manera cuidadosa, junto con otros indicadores de eficácia. Asimismo, el MA Jabbar-Lopez et al., muestra que a pesar haber una diferencia estadísticamente significativa a favor de infliximab en conseguir el objetivo terapéutico PASI 75 y PASI 90, en comparación con etanercept; no existe diferencias estadísticamente significativas con respecto a la mejora en la calidad de vida, y hay un incremento en el riesgo de presentar eventos adversos en el caso de emplear infliximab, frente a etanercept. Este estudio no evaluó el riesgo de reactivación de TBC. Adicionalmente a ello, el estudio Kalb et al., muestra que infliximab incrementa el riesgo de presentar infecciones serias, mientras que ustekinumab y etanercept no incrementan el riesgo de infecciones serias, con respecto al uso de terapia sistémica no-metotrexato/no-biológica. Del mismo modo, el MA de Yiu et al., al comparar de manera indirecta, a través de placebo. a ustekinumab y etanercept, no encontró diferencias estadísticamente significativas en la presentación de infecciones serias, mientras que en los pacientes que recibieron infliximab, no se observaron casos de infecciones serias por lo que no se pudo realizar el análisis estadístico. Con respecto a TBC, el estudio Kalb et al., no encontró el número de casos para poder ser analizados estadísticamente. CONCLUSIONES: Las diferencias observadas en los estudios que comparan ustekinumab con etanercept o con infliximab, ya sea de manera directa o indirecta, no se traducen en un beneficio clínicamente relevante al no tener un impacto sobre la calidad de vida del paciente. Con respecto a la seguridad, ustekinumab no muestra diferencias estadísticamente significativas con etanercept, pero en el caso de infliximab. este último sí muestra un incremento en el riesgo de presentar infecciones serias, a pesar de no haberse evidenciado casos de TBC de manera significativa. Con lo cual. y en línea con el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054- SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, etanercept sería una alternativa de tratamiento válida para la población de interés del presente dictamen, recomendada en las guías de práctica clínica internacionales. y que además está incluida en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. Mientras que en el caso de infliximab. este podría darse en casos donde el paciente no tenga predisposición a presentar infecciones serias o pueda recibir un seguimiento estricto ante la aparición de algún evento adverso serio. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de ustekinumab para el manejo de los pacientes con diagnóstico de psoriasis vulgar severa y artropatía psoriásica con respuesta inadecuada a fototerapia y terapia sistémica convencional, que no han recibido terapia biológica previa, y exista el riesgo de reactivación de TBC.

Eficacia y seguridad de ustekinumab en comparación con infliximab y etanercept en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriasica con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con especial enfoque en el riesgo de reactivación de TBC / Efficacy and safety of ustekinumab compared to infliximab and etanercept in patients with severe psoriasis and psoriatic arthritis with inadequate response to phototherapy and conventional systemic therapy, with a special focus on the risk of reactivation of TBC

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con especial enfoque en la reactivación de TBC. Tal como se describe en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS IETSI-2017, la psoriasis o psoriasis vulgar es una enfermedad sistémica que, en casos severos, o en la presencia de artritis psoriásica, puede llegar a reducir la funcionalidad de los pacientes y limitar su desempeño social, disminuyendo la calidad de vida de los que la padecen. El tratamiento para psoriasis vulgar moderada-severa, y para artritis psoriásica, disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, como primera línea de tratamiento es la terapia sistémica (e.g., metotrexato, ciclosporina, acitretina, entre otros) y la fototerapia; y como segunda línea de tratamiento se cuenta con agentes biológicos, tales como etanercept e infliximab. Asimismo, se cuenta con adalimumab, el cual está aprobado para su uso por fuera del Petitorio Farmacológico de EsSalud solo en pacientes con psoriasis moderada-severa con respuesta inadecuada a infliximab y etanercept. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: En el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 se describió el agente biológico ustekinumab de manera extensa. Brevemente, ustekinumab es un anticuerpo monoclonal que actúa sobre las interleucinas 12 y 23 (IL-12/23), evitando que las interleucinas se unan a las células Th17 y desencadenen la cascada de inflamación. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura exhaustiva y jerárquica con respecto a la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con un enfoque especial en la reactivación de TBC. Esta búsqueda se realizó revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drugs Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Se amplió la búsqueda a páginas web de las sociedades o agencias gubernamentales como The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), National Guideline Clearinghouse (NGC) y The National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Posteriormente, se revisó la National Library of Medicine a través de PubMed y la base de datos de Cochrane empleando los términos de búsqueda mostrados en la siguiente subsección y los filtros correspondientes a GPC, MA, RS, ECA y observacionales en línea con los criterios de elegibilidad. Por último, la selección de la evidencia siguió el flujograma mostrado en la subsección de resultados. RESULTADOS: Basado en la mejor evidencia identificada a la fecha (abril-2018), se han encontrado e incluido en el presente dictamen dos guías de práctica clínica (GPC), dos metaanálisis (MA), un ensayo clínico aleatorizado (ECA), donde solo se comparó ustekinumab con etanercept, y se incluyó un estudio observacional, PSOLARIS, donde se presentan resultados de infecciones serias comparando, entre otros agentes biológicos, a ustekinumab, infliximab y etanercept. Así, este dictamen, a excepción del estudio observacional que incluye información de infliximab, considera la misma evidencia identificada y analizada en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 54-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, tal como se detalla en la descripción de los resultados del presente documento. Las dos GPC evaluadas recomiendan infliximab en pacientes que presenten psoriasis y artritis psoriásica de manera concomitante, mientras que recomiendan emplear infliximab, etanercept o ustekinumab en casos de psoriasis severa. Esta variabilidad se debe a que la elección del agente biológico depende de las características del paciente, si se da prioridad a la severidad de psoriasis, o al manejo de la artritis psoriásica concomitante. A la fecha, sólo se ha encontrado un ECA, el ensayo ACCEPT, que proporciona evidencia sobre la comparación directa entre ustekinumab y etanercept, mas no se ha encontrado un ECA sobre la comparación directa entre ustekinumab e infliximab. Este ensayo muestra que existe una diferencia estadísticamente significativa, pero moderada, en el nivel del índice de la severidad del área de Psoriasis (PASI, por sus siglas en inglés) 75 y PASI 90 entre ustekinumab y etanercept luego de la fase de inducción (12/16 semanas). Sin embargo, esto no se tradujo en una diferencia en la calidad de vida, según la evidencia indirecta obtenida de los MA Jabbar-Lopez et al., y Yiu et al. Adicionalmente, el ensayo ACCEPT no encontró diferencias estadísticamente significativas en la presentación de eventos adversos entre ambos medicamentos. Por otro lado, tal como se detalla en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, se observó que el indicador PASI es subjetivo y no se ha podido comprobar su validez de criterio, ni de constructo. Al comparar ustekinumab con infliximab, el MA Jabbar-López et al., no encontró diferencias estadísticamente significativas con respecto a conseguir el objetivo terapéutico de PASI 90 a las 12/16 semanas de tratamiento, o una mejora en la calidad de vida; mientras que sí presenta una reducción en la presentación de eventos adversos a las 12/16 semanas de tratamiento. Por otro lado, en el caso de la diferencia entre ambos medicamentos en relación con el objetivo terapéutico PASI 75, se muestra un intervalo de confianza (IC) con un límite superior muy cercano al valor nulo de significancia estadística, por lo que debe interpretarse de manera cuidadosa, junto con otros indicadores de eficacia. CONCLUSIÓN: el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de ustekinumab para el manejo de los pacientes con diagnóstico de psoriasis vulgar severa y artropatía psoriásica con respuesta inadecuada a fototerapia y terapia sistémica convencional, que no han recibido terapia biológica previa, y exista el riesgo de reactivación de TBC.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: artritis psoriásica / Scientific evaluation report on the available evidence: psoriatic arthritis

INTRODUCCIÓN: Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. Se estima que la prevalencia de artritis psoriásica sería aproximadamente de un 0,2% de la población, y usualmente se desarrolla entre los 30 y 55 años de edad, afectando a hombres y mujeres por igual. Este informe evalúa adalimumab, certolizumab, infliximab, ustekinumab y etanercept para pacientes con artritis psoriásica que no responden a los FARMEs, Este subgrupo de pacientes se encuentra actualmente cubierto por la Ley 20.850 con los siguientes tratamientos: golimumab y secukinumab. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Adalimumab: se une específicamente al TNF (Factor de necrosis tumoral) y neutraliza su función biológica al bloquear su interacción con los receptores p55 y p75 del TNF en la superficie celular. Certolizumab: tiene una alta afinidad por el TNFα humano al que se une con una constante de disociación (KD) de 90 pM. El TNFα es una citoquina clave proinflamatoria que desempeña un papel fundamental en los procesos inflamatorios. Cimzia neutraliza de forma selectiva el TNFα (CI90 de 4 ng/ml para la inhibición in vitro del TNFα de origen humano en un ensayo de citotoxicidad con células L929 de fibrosarcoma murino) pero no neutraliza la linfotoxina α (TNFß)(15). Infliximab: es un anticuerpo monoclonal quimérico murino-humano que se une con alta afinidad tanto a la forma soluble como a la de transmembrana del TNFα pero no a la linfotoxina α (TNFß). Ustekinumab: es un anticuerpo monoclonal IgG1κ totalmente humano que se une con especificidad a la subunidad proteica p40 que comparten las citocinas interleukinas humanas (IL)-12 e IL-23. Ustekinumab inhibe la bioactividad de la IL-12 y la IL-23 humanas al impedir la unión de p40 a la proteína receptora IL-12Rß1, expresada en la superficie de las células inmunitarias (17). El mecanismo de acción del etanercept es la inhibición competitiva de la unión del TNF al TNFR de la superficie celular impidiendo la respuesta celular mediada por el TNF provocando que el TNF sea biológicamente inactivo. El etanercept también puede modular la respuesta biológica controlada por moléculas adicionales que regulan a la baja (por ejemplo, citoquinas, moléculas de adhesión o proteinasas) que se inducen o regulan por el TNF. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Adalimumab: Se identificaron 2 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de usar adalimumab en comparación a no usar, en personas con artritis psoriásica que no responde a tratamiento convencional. De acuerdo a esta evidencia el uso de adalimumab probablemente lleva a una mejora en escalas que miden la reducción de síntomas de la enfermedad (American College of Rheumatology ACR-20 y ACR-50) y podría no asociarse a eventos adversos graves. Certolizumab: Se identificó 1 ensayo controlado aleatorizado que evaluaba los efectos de usar certolizumab en comparación a no usar, en personas con artritis psoriásica que no responde a tratamiento convencional. De acuerdo a esta evidencia el uso de certolizumab lleva a una mejora en escalas ACR-20 y ACR-50; sin embargo, su uso probablemente se asocia a una mayor tasa de eventos adversos serios. Infliximab: Se identificaron 2 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de usar infliximab en comparación a no usar, en personas con artritis psoriásica que no responde a tratamiento convencional. De acuerdo a esta evidencia el uso de infliximab probablemente. lleva a una mejora en la escala ACR-20 y podría llevar a una mejora en ACR-50; sin embargo, su uso podría asociarse a eventos adversos graves. Ustekinumab: Se identificaron 2 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de usar ustekinumab en comparación a no usar, en personas con artritis psoriásica que no responde a tratamiento convencional. De acuerdo a esta evidencia el uso de ustekinumab lleva a una mejora en las escalas ACR-20 y ACR-50 y, además, su uso probablemente no se asocia a eventos adversos graves. Etanercept: Se identificaron 2 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de usar etanercept en comparación a no usar, en personas con artritis psoriásica que no responde a tratamiento convencional. De acuerdo a esta evidencia el uso de etanercept probablemente lleva a una mejora en las escalas ACR-20 y ACR-50 y, además, su uso probablemente no aumenta los efectos adversos severos. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Terapias no farmacológicas: Ejercicio físico, terapia física y ocupacional; reducción de peso. Terapias farmacológicas: El tratamiento de esta condición de salud considera varias intervenciones, incluyendo varios agentes para el tratamiento de otras formas de artritis inflamatoria, además de los tratamientos para los síntomas cutáneos de esta condición. En la primera etapa de la enfermedad se indican fármacos antirreumáticos modificadoras de la enfermedad (FARMEs), tales como, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, azatioprona. Medicamentos antiinflamatrios no esteroidales (AINEs) para disminución del dolor y de la inflamación. Corticoides orales para el control de la inflamación. Medicamentos tópicos para el control de la psoriasis, como ungüentos de corticoides, análogos de vitamina D3. Fototerapia para la psoriásis. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para adalimumab, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para infliximab, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para ustekinumab, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para certolizumab, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para etanercept, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: artritis psoriásica / Scientific evaluation report on the available evidence: psoriatic arthritis

INTRODUCCIÓN: Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. La Artritis Psoriásica (APs) es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema musculoesquelético generalmente asociada a psoriasis, que pertenece al grupo de las espondiloart

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: artritis psoriásica / Scientific evaluation report based on available evidence: psoriatic arthritis

INTRODUCCIÓN: Artritis psoriásica en un tipo de artritis inflamatoria que causa dolor en las articulaciones, inflamación y rigidez en personas con psoriasis (1). Psoriasis es una condición crónica, en la cual gruesas áreas de la piel se inflaman tomando un color rojizo que usualmente van acompañados de descamación. La mayoría de las personas que desarrollan artritis psoriásica primero presentan síntomas en la piel y luego desarrollan los síntomas de la artritis. Los principales síntomas de las artritis psoriásica incluye dolor y sensibilidad en las articulaciones, movilidad reducida o rigidez en las articulaciones o en la espalda, y en algunos casos rigidez matutina por más de 30 minutos, descamación de la piel y uñas descoloradas, quebradizas y picadas. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Golimumab, adalimumab, secukinumab, certolizumab, infliximab y ustekinumab. EFICACIA DE LOS TRATAMENTOS: Las conclusiones con respecto a la efectividad de los tratamientos considerados es que, en cuanto a: -Ustekinumab: El uso de ustekinumab lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75, DAS-28 y HAQ-DI Ustekinumab probablemente no se asocia a eventos adversos graves. -Certolizumab: El uso de certolizumab lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75 y HAQ-DI Probablemente el uso de certolizumab se asocia a una mayor tasa de eventos adversos serios. -Secukinumab: El uso de secukinumab en artritis psoriásica lleva a una mejora en diferentes escalas relacionadas con la actividad de la enfermedad y los síntomas. El uso de secukinumab en artritis psoriásica probablemente no se asocia a eventos adversos graves. La certeza de la evidencia es moderada. -Golimumab: El uso de golimumab lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75 y HAQ-DI Probablemente el uso de golimumab se asocia a una mayor tasa de eventos adversos serios. -Infliximab: El uso de infliximab probablemente lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75 y HAQDI. El uso de infliximab podría asociarse a eventos adversos graves, pero la certeza de la evidencia es baja. Adalimumab: El uso de adalimumab lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75, y HAQ-DI. El uso de adalimumab podría no asociarse a eventos adversos graves, pero la certeza de la evidencia es baja. EVALUACIÓN ECONÓMICA: En referencia a los estudios de costo-efectividad encontrados, a pesar de que hacen uso de diferentes comparadores, se aprecia que tienden a concluir que las diversas terapias con biológicos serían costo-efectivas. Sobre la base de las recomendaciones de los diferentes países, se podría concluir que no existe una fuerte diferenciación de los tratamientos en base a su efectividad y seguridad, y el costo de los mismos sería la razón más influyente para financiar uno u otro. Las herramientas más usadas para llevar esto a cabo parecen ser los acuerdos de precios, pero también se encontraron acuerdos sobre umbrales máximos de costo anual del tratamiento, que sobrepasado, el proveedor debería reembolsar en un porcentaje. Se aprecia, además, que se han tendido a aprobar todos los tratamientos, con algunas variaciones en las restricciones clínicas establecidas (ej. período de discontinuación ante la no respuesta), con el objetivo de dar mayor libertad a pacientes y médicos a elegir el tratamiento a seguir. Se recomienda explorar acuerdos de riesgo compartido: tanto de topes máximos de gasto anual por paciente como de dosis gratuitas (para mejor certidumbre de efectividad en el paciente) y rebajas de precio para que los tratamientos no difieran sustancialmente en el costo anual por paciente. REPERCUSIONES ÉTICAS, JURÍDICAS Y SOCIALES: Repercusiones éticas: Respecto de la presencia de conflictos de interés en los estudios considerados en el análisis de la eficacia de las intervenciones contenidas en este informe, en relación a Ustekinumab un estudio recibió financiamiento de Janssen Research & Development. En relación a Certolizumab, el estudio fue financiado por UCB Pharma, en relación a Secukinumab todos los ensayos fueron financiados por Novartis Pharmaceuticals. Sobre Golimumab, el ensayo incluido fue financiado por Centocor Inc (40), En relación a Infliximab, ambos ensayos fueron financiados por Centocor Inc. Finalmente, los 2 estudios relacionados con Adalimumab fueron financiados por Abbott . Respecto a la presencia de conflictos de interés en los estudios considerados en la evaluación económica de las intervenciones contenidas en este informe, 3 estudios no refieren si recibieron o no financiamiento. Un estudio refiere haber sido financiado por Pfizer y otro estudio fue financiado por el National Institute for Health Research (NIHR). Repercusiones sociales: Las personas con artritis psoriática son en general adultos de edad media entre 30 y 50 años, no existiendo diferencias de prevalencia e incidencia dependiendo del género. Esta enfermedad compromete la calidad de vida de las personas en diferentes intensidades variando por patrón de presentación como por las articulaciones comprometidas. Tanto en formas leves como severas afecta la dinámica familiar y la capacidad laboral de las personas que presentan esta patología. Quiénes son tratados con los fármacos evaluados y contenidos en este informe, presentan una disminución de su sintomatología, mejorando su calidad de vida, sin sufrir mayores efectos adversos, favoreciendo de esta forma su reingreso a la actividad laboral o escolar. Para estos pacientes actualmente no existe ninguna cobertura en el régimen GES. Repercusiones jurídicas: a) Golimumab Conforme a la información recibida por este Ministerio de Salud (excluye a ISAPRE ex Mas Vida, que no entregó información), el medicamento no ha sido objeto de recursos o de acuerdos extracontractuales. b) Adalimumab: Al respecto, corresponde señalar que conforme a la información recibida (excluye a ISAPRE ex Mas Vida, que no entregó información), es posible indicar que para el medicamento Adalimumab, desde el año 2012 a abril de 2017, existen seis requerimientos; un acuerdo extracontractual que otorga cobertura en sistema ISAPRE y cinco recursos rechazados, también en el sistema ISAPRE. Sin embargo, del total de requerimientos, tres fueron solicitados para la patología Artritis Reumatoide (uno de los cuales se solucionó vía transacción), dos para Espondilitis Anquilosante y una para enfermedad de Crohn. c) Secukinumab: Conforme a la información recibida por este Ministerio de Salud (excluye a ISAPRE ex Mas Vida, que no entregó información), el medicamento no ha sido objeto de recursos o de acuerdos extracontractuales. d) Certolizumab: Conforme a la información recibida por este Ministerio de Salud (excluye a ISAPRE ex Mas Vida, que no entregó información), es posible indicar que para el medicamento certolizumab, desde el año 2012 a abril de 2017, no se registran acuerdos extracontractuales, ni litigios. e) Infliximab: Conforme a la información recibida por este Ministerio de Salud (excluye a ISAPRE ex Mas Vida, que no entregó información), es posible indicar que para el medicamento Infliximab, desde el año. 2012 a abril de 2017, existe un acuerdo extracontractual que otorga cobertura en sistema ISAPRE. Sin embargo, en este acuerdo se indica el medicamento para la patología Artritis Reumatoidea. f) Ustekinumab: Conforme a la información recibida por este Ministerio de Salud (excluye a ISAPRE ex Mas Vida, que no entregó información), el medicamento no ha sido objeto de recursos o de acuerdos extracontractuales.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: artritis psoriásica / Scientific evaluation report based on available evidence: psoriatic arthritis

INTRODUCCIÓN: Artritis psoriásica en un tipo de artritis inflamatoria que causa dolor en las articulaciones, inflamación y rigidez en personas con psoriasis. Psoriasis es una condición crónica, en la cual gruesas áreas de la piel se inflaman tomando un color rojizo que usualmente van acompañados de descamación. La mayoría de las personas que desarrollan artritis psoriásica primero presentan síntomas en la piel y luego desarrollan los síntomas de la artritis. Los principales síntomas de las artritis psoriásica incluye dolor y sensibilidad en las articulaciones, movilidad reducida o rigidez en las articulaciones o en la espalda, y en algunos casos rigidez matutina por más de 30 minutos, descamación de la piel y uñas descoloradas, quebradizas y picadas. Aún no se ha identificado la causa exacta de esta enfermedad, sin embargo, se sospecha que puede ser debido a una combinación de factores genéticos, inmunológicos y del medio ambiente. Afecta a mujeres y hombres por igual, con una incidencia de 6 por cada 100.000 habitantes por año y con una prevalencia de 1 a 2 por cada 1.000 habitantes(1­6) de la población general. Al considerar la población de pacientes con psoriasis se estimó una prevalencia de entre un 4 a un 30%(6­11). Estas estimaciones presentan algunas limitaciones según lo reportado en la revisión sistemática realizada en el 2008, la cual encontró una variabilidad notoria en las incidencias y prevalencias reportadas para la población general, éstas diferencias pueden deberse a diferentes definiciones, así como también a diferentes situaciones geográficas. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Adalimumab: Cuenta con registro en ISP para la condición evaluada. El ISP indica que: se indica para reducir los signos y síntomas de artritis activa en pacientes con artritis psoriásica (APs). Ha mostrado que reduce la tasa de progresión de daño articular periférico estructural y mejora la función física. Humira® se puede utilizar solo o en combinación con DMARDs. Certolizumab: Cuenta con registro en ISP para la condición evaluada. El ISP indica que: en combinación con Metotrexato, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis psoriásica activa, cuando la respuesta a terapia previa con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) haya sido inadecuada. Golimumab: Cuenta con registro en ISP para la condición evaluada. El ISP indica que: Artritis psoriásica (APs): Simponi®, solo o en combinación con MTX, está indicado en el tratamiento de artritis psoriásica activa y progresiva en pacientes adultos cuando la respuesta al tratamiento previo con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) no ha sido adecuada. Infliximab: Cuenta con registro en ISP para la condición evaluada. El ISP indica que: Remicade® está indicado en el tratamiento de artritis psoriásica activa y progresiva en pacientes adultos cuando la respuesta a la terapia previa con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad no ha sido adecuada. Deberá administrarse en combinación con metotrexato o en monoterapia en pacientes que presenten intolerancia a metotrexato o en los que este contraindicado metotrexato. Secukinumab: Cuenta con registro en ISP para la condición evaluada. El ISP indica: solo o en combinación con metotrexato (MTX), está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa en pacientes adultos que han mostrado una respuesta inadecuada a tratamientos previos con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Ustekinumab: Cuenta con registro en ISP para la condición evaluada. El ISP indica que: solo o en combinación con Metotrexato, está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa en pacientes adultos cuando la respuesta a tratamientos previos no biológicos con medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) ha sido inadecuada. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Las conclusiones con respecto a la efectividad de los tratamientos considerados es que, en cuanto a: Ustekinumab: El uso de ustekinumab lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75, DAS-28 y HAQ-DI Ustekinumab probablemente no se asocia a eventos adversos graves. Certolizumab: El uso de certolizumab lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75 y HAQ-DI Probablemente el uso de certolizumab se asocia a una mayor tasa de eventos adversos serios. Secukinumab: El uso de secukinumab en artritis psoriásica lleva a una mejora en diferentes escalas relacionadas con la actividad de la enfermedad y los síntomas. El uso de secukinumab en artritis psoriásica probablemente no se asocia a eventos adversos graves. La certeza de la evidencia es moderada. Golimumab: El uso de golimumab lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75 y HAQ-DI Probablemente el uso de golimumab se asocia a una mayor tasa de eventos adversos serios. Infliximab: El uso de infliximab probablemente lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75 y HAQ-DI. El uso de infliximab podría asociarse a eventos adversos graves, pero la certeza de la evidencia es baja. Adalimumab: El uso de adalimumab lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75, y HAQ-DI. El uso de adalimumab podría no asociarse a eventos adversos graves, pero la certeza de la evidencia es baja. EVALUACIÓN ECONÓMICA: En referencia a los estudios de costo-efectividad encontrados, a pesar de que hacen uso de diferentes comparadores, se aprecia que tienden a concluir que las diversas terapias con biológicos serían costo-efectivas. Sobre la base de las recomendaciones de los diferentes países, se podría concluir que no existe una fuerte diferenciación de los tratamientos en base a su efectividad y seguridad, y el costo de los mismos sería la razón más influyente para financiar uno u otro. Las herramientas más usadas para llevar esto a cabo parecen ser los acuerdos de precios, pero también se encontraron acuerdos sobre umbrales máximos de costo anual del tratamiento, que sobrepasado, el proveedor debería reembolsar en un porcentaje. Se aprecia, además, que se han tendido a aprobar todos los tratamientos, con algunas variaciones en las restricciones clínicas establecidas. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Terapias no farmacológicas, entre otras. Ejercicio físico, terapia física y ocupacional; reducción de peso; educación del paciente. Terapias farmacológicas. -Drogas antirreumáticas modificadoras de la enfermedad convencionales, tales como: metotrexato, leflunomida, apremilast. -Drogas antirreumáticas modificadoras de la enfermedad alternativas, como: sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina. -Agentes usados primeramente para el tratamiento de psoriasis, como: psoraleno más radiación ultravioletade gran longitud de onda y derivados de ácido retinoico. -Otros agentes biológicos como abatacept. -Otros inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral alfa: etanercept. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: La artritis psoriásica es una artritis inflamatoria sin etiología clara, asociada al diagnóstico de psoriasis, donde la mayoría de los pacientes son seronegativos para el factor reumatoídeo. Actualmente existen algunas alternativas para su tratamiento, principalmente en base a medicamentos probados para artritis reumatoide. En el último tiempo se ha estudiado con mayor profundidad la eficacia de nuevos medicamentos en pacientes con artritis psoriásica, en especial para aquellos que son resistentes al tratamiento inicial, ya sea con antiinflamatorios no esteroidales, fármacos modificadores de enfermedad tradicionales (por ej. metotrexato), o fármacos biológicos (por ej. inhibidores de TNF). Dentro de estas nuevas alternativas se encuentra el ustekinumab, un inhibidor de IL-12 e IL-23; certolizumab, un inhibidor de TNF; secukinumab, un inhibidor de IL-17a; golimumab, un inhibidor de TNFα que se une a la forma soluble y transmembrana de esta molécula; infliximab, un inhibidor de TNF; y, adalimumab, un inhibidor de TNF.

Eficacia y seguridad de golimumab en pacientes con artritis psoriasica refractarios a farmes, etanercept e infliximab / Efficacy and safety of golimumab in patients with psoriasis arthritis refractory to farmes, etanercept and infliximab

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de golimumab en pacientes con artritis psoriásica refractaria a FARMES, etanercep e infliximab. Aspectos Generales: La Artritis Inflamatoria es una enfermeda autoinmune inflamatoria crónica que afecta a las articulaciones principales y comprende a la Artritis Reumatoide (AR), la Artritis Psoriásica (PsA) y la Espondilitis Anquilosante. El mecanismo autoinmune, actúa de maera que el sistema inmune del cuerpo ataca a sus propias células, afectando la superficie de las articulaciones, y resultadno en hinchazón que puede hasta deformar dichas articulaciones y erosionar los huesos. Tecnologia Sanitaria de Interés: Golimumab es un antiinflamatorio en base a un anticuerpo monoclonal, diseñado para reconocer y unierse al factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa). Este mensajero es el que provova la inflamación y se encuentra presente en niveles elevados en pacientes afectados. Al bloquear el TNF-alfa, el Golimumab reduce la inflamación y otros síntomas de las enfermedades. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de golimumab en pacientes con artritis psoriásica refractaria a FARMES, etanercept e infliximab. Se utilizó el motor de búsqueda Pubmed empleando el algoritmo mostrado en la subsección B y los filtros correspondientes a meta-análisis, revisione sistemáticas y ensayos clínicos, en línea con los criterios de elegibilidad. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de Golimumab en pacientes coon artritis psoriásica refractários a FARMES, etanercept e infliximab. CONCLUSIONES: La presente evaluación de tecnología sanitaria tuvo como objetivo identificar y evaluar hasta la actualidad, la evidencia científica respecto a la eficacia y seguridad de golimumab en pacientes con artritis psoriásica refractaria a FARMES, etanercept e infliximab. No se dispone de evidencia suficiente para establecer que golimumab es superior a placebo u otros anti-TNFs., que comparten el mismo mecanismo de acción como etanercept, infliximab. El Isntituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación, no aprueba el uso de Golimumab para pacientes con diagnóstico de artritis psoriásica refractarios a FARMES, etanercept e infliximab. El presente Dictamen tendrá una vigencia de dos años a partir de la fecha de sus publicación.